Page 216 - 《精细化工》2021年第10期

·2146· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

表 3 反应溶剂的筛选 实验，加入有机碱的反应，化合物Ⅵ与(2S,4S)-化合
Table 3 Screening of reactive solvent 物Ⅵ的峰面积比值均有所增加，其中三乙胺对化合
检测结果（峰面积/%，HPLC） 物Ⅵ与(2S,4S)-化合物Ⅵ的峰面积比值增加最多；而
① 化合物Ⅵ∶ 加入无机碱的实验，化合物Ⅵ与(2S,4S)-化合物Ⅵ的
溶剂种类 化合物 (2S,4S)- (2S,4S)- 化合物Ⅴ
Ⅵ 化合物Ⅵ ② 剩余 峰面积比值均显著下降。因此，后续反应的碱确定
化合物Ⅵ
使用三乙胺。
乙酸异丙酯 81.60 18.25 4.47 0.02
2.1.3 碱用量
③
乙醇 81.70 18.20 4.49 ND
在上述实验基础上，以三乙胺作为碱、四氢呋
甲苯 77.63 22.25 3.49 ND
喃为溶剂，固定四氢呋喃用量（液固比为 10∶1）、
甲醇 80.94 18.93 4.28 ND
甲基叔丁基醚 80.30 19.61 4.09 ND Pd/C 投料量 10%、反应温度（30 ℃）、反应压力
四氢呋喃 82.81 17.06 4.85 ND （2.0 MPa），改变三乙胺投料量，反应 18 h，考察
①m(溶剂，单位 g)∶m(化合物Ⅴ，单位 g)（液固比，下同） 碱用量对反应手性选择性和原料转化率的影响，结
为 10∶1；②指 HPLC 中两种组分的峰面积比值，下同；③ ND 果如表 5 所示。
表示未检出，下同。
表 5 碱用量的筛选
如表 3 所示，无论使用何种溶剂，化合物Ⅴ均 Table 5 Screening of base dosage
可以转化完全。以乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、甲基 检测结果（峰面积/%, HPLC）
叔丁基醚和四氢呋喃作为溶剂时，化合物Ⅵ与 三乙胺
用量 ① 化合物 (2S,4S)- 化合物Ⅵ∶ 化合物Ⅴ
(2S,4S)-化合物Ⅵ的峰面积比值均>4，其中，四氢呋 Ⅵ 化合物Ⅵ (2S,4S)-化合物Ⅵ 剩余
喃作溶剂对化合物Ⅵ与(2S,4S)-化合物Ⅵ的峰面积 0.5 81.14 18.30 4.43 0.40
比值增加最多，因此后续反应的有机溶剂主要选择 1.0 81.65 18.20 4.49 0.02
四氢呋喃。 1.5 81.84 18.04 4.54 ND
2.1.2 碱的选择 ①指三乙胺与化合物Ⅴ的物质的量比，即 n（三乙胺）∶n
固定反应溶剂的量（液固比为 10∶1）、Pd/C 投 （化合物Ⅴ）。

料量 10%、反应温度（30 ℃）、反应压力（2.0 MPa）、
如表 5 所示，当三乙胺与化合物Ⅴ的物质的量
反应 18 h，考察不同碱对反应手性选择性和原料转
比为 0.5~1.5 时，对化合物Ⅵ与(2S,4S)-化合物Ⅵ的
化率的影响。在考察无机碱时，由于无机碱无法很
峰面积比值无显著影响。但是当三乙胺用量较低，
好地在四氢呋喃中溶解，因此采用外加少量水的乙
n(三乙胺)∶n(化合物Ⅴ)= 0.5∶1 时，反应原料剩余
醇作为反应溶剂。筛选结果如表 4 所示。
较多，转化率下降。因此，后续反应将三乙胺的使
表 4 反应中碱的筛选 用量确定为 n(三乙胺)∶n(化合物Ⅴ)= 1∶1。
Table 4 Screening of base in reaction 2.1.4 催化剂的用量
检测结果（峰面积/%, HPLC） 考察催化剂（Pd/C）用量对反应的影响。在实
①
碱的种类 化合物 (2S,4S)- 化合物Ⅵ∶ 化合物Ⅴ 验中，固定四氢呋喃的用量（液固比为 10∶1）、反
Ⅵ 化合物Ⅵ (2S,4S)- 剩余 应添加剂（三乙胺）的投料量〔n(三乙胺)∶n(化合
化合物Ⅵ
物Ⅴ )=1 ∶ 1 〕、反应温 度（ 30 ℃）、反应压力
不加碱 76.05 23.82 3.19 ND
氢氧化钠 66.21 33.72 1.96 ND （2.0 MPa），改变 Pd/C 的投料量，反应 18 h，考察
碳酸钠 71.23 28.72 2.48 ND Pd/C 的用量对反应手性选择性和原料转化率的影
碳酸氢钠 72.86 27.09 2.69 ND 响，实验结果如表 6 所示。
氢氧化锂 72.27 27.61 2.62 0.02
表 6 催化剂（Pd/C）用量的筛选
吡啶 79.51 20.35 3.91 ND
Table 6 Screening of catalyst (Pd/C) dosage
三乙烯二胺 80.69 19.10 4.22 0.07
检测结果（峰面积/%, HPLC）
4-二甲胺基吡啶 80.44 19.43 4.14 ND Pd/C
①
N,N-二异丙基乙基胺 80.75 19.11 4.23 0.02 用量 /% 化合物 (2S,4S)- 化合物Ⅵ∶ 化合物Ⅴ
Ⅵ 化合物Ⅵ (2S,4S)-化合物Ⅵ 剩余
三乙胺 82.52 17.33 4.76 0.01
1 82.05 17.78 4.61 ND
①碱的用量为：n（碱）∶n（化合物Ⅴ）= 1∶1。
3 82.33 17.49 4.71 ND
如表 4 所示，可将表 4 中碱筛选的实验分为 3 5 82.09 17.76 4.62 ND
类：不加碱、无机碱和有机碱。对比不加碱的对照 10 81.60 18.24 4.47 0.02