Page 217 - 《精细化工》2021年第10期

第 10 期 杨金纬，等: 沙库巴曲的工艺优化 ·2147·

如表 6 所示，催化剂（Pd/C）用量在 1%~10% 如表 8 所示，四氢呋喃用量（液固比）为 3∶1、
范围内，对化合物Ⅵ与(2S,4S)-化合物Ⅵ的峰面积比 5∶1、8∶1、10∶1 时，对化合物Ⅵ与(2S,4S)-化合
值基本无影响，原料转化完全。考虑到对于氢化还 物Ⅵ的峰面积比值无显著影响，且原料化合物Ⅴ在
原反应，随着原料化合物Ⅴ投料量的增加，反应时 18 h 内转化完全。考虑环境、职业健康安全管理体
间可能会有所延长，因此适当增加催化剂（Pd/C） 系（EHS）的要求，在满足产品质量的前提下，尽
的用量，最终确定后续反应使用的催化剂（Pd/C） 可能降低三废的用量，因此后续反应将 m(四氢呋
投料量为 3%。 喃，g)∶m(化合物Ⅴ，g)（液固比）确定为 5∶1。
2.1.5 反应温度 2.1.7 反应压力
选定了溶剂、碱及其用量、催化剂（Pd/C）用 在实验中，固定四氢呋喃的用量（液固比为 5∶
量后，对反应温度进行考察。在实验中，固定四氢 1）、Pd/C 的投料量（3%）、反应添加剂（三乙胺）
呋喃的用量（液固比为 10∶1）、Pd/C 投料量 3%、 的投料量〔n(三乙胺)∶n(化合物Ⅴ)=1∶1〕、反应温
反应添加剂（三乙胺）投料量〔n(三乙胺)∶n(化合 度（30 ℃），改变反应压力为 1.0、2.0 和 3.0 MPa，
物Ⅴ)= 1∶1〕、反应压力（2.0 MPa），改变反应温度 反应 18 h，考察反应压力变化对反应手性选择性和
为 20、30 和 40 ℃，反应 18 h，考察其对反应手性 原料转化率的影响，结果如表 9 所示。
选择性和原料转化率的影响，结果如表 7 所示。
表 9 反应压力的筛选
Table 9 Screening of reaction pressure
表 7 反应温度的筛选
Table 7 Screening of reaction temperature 检测结果（峰面积/%, HPLC）
反应压力/
检测结果（峰面积/%, HPLC） MPa 化合物 (2S,4S)- 化合物Ⅵ∶ 化合物Ⅴ
反应 Ⅵ 化合物Ⅵ (2S,4S)-化合物Ⅵ 剩余
化合物 (2S,4S)- 化合物Ⅵ∶ 化合物Ⅴ
温度/℃
Ⅵ 化合物Ⅵ (2S,4S)-化合物Ⅵ 剩余 1.0 79.37 20.53 3.87 ND
20 82.87 17.00 4.87 ND 2.0 81.53 18.31 4.44 ND
30 82.09 17.76 4.62 ND 3.0 79.98 19.92 4.00 ND

40 80.22 19.52 4.11 ND
如表 9 所示，当氢气压力为 2.0 MPa 时，化合

如表 7 所示，在 20~30 ℃范围内，温度对化合 物Ⅵ与(2S,4S)-化合物Ⅵ的峰面积比值最大。同时，
物Ⅵ与(2S,4S)-化合物Ⅵ的峰面积比值的影响较小， 在 1.0~3.0 MPa 下，原料化合物Ⅴ均可在 18 h 内转化
但当温度达到 40 ℃时，反应液中异构体(2S,4S)-化 完全。因此，后续反应将氢气的压力确定为 2.0 MPa。
2.1.8 反应时间
合物Ⅵ的峰面积比例增加。因此，后续实验将反应
在实验中，固定四氢呋喃的用量（液固比为 5∶
温度确定为 20~30 ℃。
1）、Pd/C 的投料量（3%）、反应添加剂（三乙胺）
2.1.6 反应溶剂用量
考察反应溶剂的用量对反应的影响。在实验中， 的投料量〔n(三乙胺)∶n(化合物Ⅴ)=1∶1〕、反应温
固定 Pd/C 的投料量（3%）、反应添加剂（三乙胺） 度（30 ℃）、反应压力（2.0 MPa），改变反应时间
的投料量〔n(三乙胺)∶n(化合物Ⅴ)=1∶1〕、反应温 为 3、6、12 和 24 h，跟踪反应不同时间后反应手性
的选择性和原料的转化率，结果如表 10 所示。
度（30 ℃）、反应压力（2.0 MPa），改变反应溶剂

四氢呋喃的用量（液固比 3∶1、5∶1、8∶1、10∶ 表 10 反应时间的筛选
1），反应 18 h，考察其对反应手性选择性和原料转 Table 10 Screening of reaction time
化率的影响，实验结果如表 8 所示。 检测结果（峰面积/%, HPLC）
反应
时间/h 化合物 (2S,4S)- 化合物Ⅵ∶ 化合物Ⅴ
表 8 反应溶剂用量的筛选 Ⅵ 化合物Ⅵ (2S,4S)-化合物Ⅵ 剩余
Table 8 Screening of reaction solvent dosage 3 80.19 19.65 4.08 0.06
检测结果（峰面积/%, HPLC） 6 80.24 19.66 4.08 ND
四氢呋喃
①
用量 化合物Ⅵ (2S,4S)- 化合物Ⅵ∶ 化合物Ⅴ 12 80.20 19.69 4.07 ND
化合物Ⅵ (2S,4S)-化合物Ⅵ 剩余
24 80.16 19.69 4.07 0.01
3∶1 81.35 18.42 4.42 ND
5∶1 81.53 18.31 4.44 ND 如表 10 所示，反应 3 h 后，原料已基本反应完
8∶1 82.14 17.74 4.63 ND 全，后期延长反应时间，对化合物Ⅵ与(2S,4S)-化合
10∶1 82.09 17.76 4.62 ND 物Ⅵ的峰面积比值无显著影响。考虑到氢化反应为
注：①指 m(四氢呋喃，g)∶m(化合物Ⅴ，g)（液固比）。 固液气三相反应，反应时间受反应规模的影响较为