Page 212 - 《精细化工》2021年第10期

·2142· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

剂，可阻断负责舒张血管的两种多肽的降解，达到 胺基钾（KHMDS）、丁基锂等强碱性试剂及–78 ℃
降血压的作用 [1-2] 。 超低反应温度等。丁基锂的大量使用势必造成很大

的安全隐患，超低温反应会造成能耗过高、生产成
本上升。以上因素都不利于放大生产以及商业化推
广。
（3）专利[10]以手性取代的萘酚和丁酸衍生物
为起始原料，经环合、格氏加成、氢化脱苄、开环
并酯化以及酰胺化缩合等反应得到产品沙库巴曲。
该合成路线起始原料手性基团引入困难、手性诱导
原料价格昂贵、生产成本较高，文献没有透露异构
体比例，反应过程有消旋的风险，不利于商业化放
大。
（4）专利[11]以甾体皂苷元氧化降解废弃物中
获得的手性合成子为原料，经环氧化、格式加成、
叠氮取代、琼斯氧化和 Wittig 反应合成沙库巴曲。
该合成路线手性原料由反应废弃物回收并衍生化而
来，原料来源困难、工艺复杂，合成过程使用了易
爆的叠氮盐，安全压力大，且中间体和终产物均由
柱层析纯化，不利于放大生产。
由此可见，现有的制备方案一方面没有很好地
解决目标化合物的手性氨基的制备问题，另一方面

[3]
吕训磊等 综述了沙库巴曲的合成方法，归纳 受到原料、成本、设备以及环保等诸多方面的限制，
起来，文献中报道的沙库巴曲的合成路线主要有 4 条： 不易于工业化。所以，如何运用现代手性合成技术，
[5]
（1）专利[4]和 KSANDER 等 最早报道了以手 采用经济有效的手性纯化手段，设计和开发简易快
性氨基醇为起始原料，经氧化成醛、Wittig 反应、 捷、经济环保和便于工业化的新合成路线，对于该
手性加氢还原和酰胺化缩合等得到产品沙库巴曲。 药物的经济技术发展具有重要意义。本文在专利[4]
该路线 Pd/C 催化氢化反应得到的手性异构体（高效 的基础上，参考文献[12-14]，对沙库巴曲的合成工艺
液相色谱，HPLC）比例为 8∶2（2R,4S∶2S,4S）左 进行了适合工业化的改进，合成路线如下所示。首
右，文献采用柱层析的方式对手性异构体进行分离 先，以商业化产品化合物Ⅰ为起始原料，经 2,2,6,6-
纯化，很难实现产业化生产。 四甲基哌啶氧化物（TEMPO）氧化反应得到中间体
（2）专利[6-9]以 2-羰基脯氨酸为原料，经过羧 Ⅱ；再以连续反应方法与化合物Ⅲ进行 Wittig 反应
基活化、联苯取代、羰基还原、手性甲基化开环反 得到中间体Ⅳ；不经提纯，一锅法直接脱乙酯保护，
应和酰胺化缩合等反应得到产品沙库巴曲。手性甲 得到化合物Ⅴ粗品，然后经重结晶后得到纯的化合
基化开环得到的异构体比例最高为 91∶9（2R,4S∶ 物Ⅴ；接着用 Pd/C 氢化还原，并用正庚烷/乙酸乙
2S,4S），且采用柱层析方式对手性异构体进行分离 酯精制得到重要中间体Ⅵ（CAS：1012341-50-2）；
纯化。该合成路线起始原料甲基手性基团引入比较 最后经乙酯保护，酰胺化缩合得到目标产物Ⅷ (沙
困难，合成反应条件苛刻，需要用到六甲基二硅基 库巴曲, CAS: 149709-62-6)。