Page 214 - 《精细化工》2021年第10期

·2144· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

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0.3 g 10% Pd/C，开启搅拌；用氢气置换 3 次；开始 1.58 (m, 1H), 1.11~1.07 (m, 6H)。 CNMR (150 MHz,
向高压釜中通入氢气至釜内压力保持在 1.8~2.0 MPa； DMSO-d 6)，δ: 174.7, 139.8, 138.6, 135.6, 130.0, 128.9,
控制釜内温在20~30 ℃之间，压力保持在1.8~2.0 MPa， 127.4, 126.8, 126.5, 60.0, 50.4, 39.9, 39.8, 39.6, 39.5,
保温搅拌反应，第 8 h 开始取样检测 HPLC 监测反 39.4, 39.2, 39.1, 38.1, 35.5, 35.0, 17.5, 13.9。ESI-MS,
+
应进程，后续每隔 2 h 取样检测 HPLC 直至化合物 m/Z: 312.1988 [M+H] ， 理论值 C 20 H 25 NO 2 +H ：
Ⅴ峰面积≤0.5%，即可停止反应。泄压，抽滤除去 312.1964。
Pd/C，加入 30 g 盐酸，搅拌 30 min，再静置 30 min， 1.2.4 沙库巴曲（Ⅷ）的合成
分液，去除酸水层，保留有机层。 室温下，将 10 g (0.029 mol)化合物Ⅶ、120 g
有机层转入精制蒸馏釜中，控制真空度在 二氯甲烷加入到反应釜中，搅拌至澄清；加入 3.74 g
–0.09 MPa，釜内温度在 30~40 ℃，减压浓缩至蒸 (0.037 mol)丁二酸酐。控温≤30 ℃，加入 3.05 g 三
出的液体约为 25~30 g，停止蒸馏；向精制蒸馏釜中 乙胺，20~30 ℃反应 2~6 h，2 h 开始 HPLC 检测，
加入正庚烷和乙酸乙酯各 15 g，升温至 80~85 ℃， 后续每隔 2 h 送检一次至化合物Ⅶ峰面积≤0.10%。
控温≤40 ℃，缓慢加入 60 g 制备好的 1 mol/L 盐酸，
体系澄清，保温搅拌 30 min，然后自然降温至 65~
加毕，搅拌 30 min，静置 10 min，经萃取分离得有
70 ℃，待固体析出后再保温搅拌 1 h，随后再自然
机相，有机相依次用 1 mol/L 盐酸、纯化水和饱和
降温至 20~25 ℃，继续保温搅拌 2 h；过滤并于
食盐水洗涤，经萃取分离得有机相，转移至反应釜
40~50 ℃烘干滤饼后得 7.1 g (0.018 mol)白色固体，
1
HPLC 纯度 100%，收率 71%。 HNMR (600 MHz, 中。控温≤40 ℃，将上述有机相减压浓缩至无液体
DMSO-d 6 ), δ: 12.98 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 明显蒸出。加入 20 g 甲苯，控温≤50 ℃，减压浓
7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 缩至无液体明显蒸出。再加入 100 g 甲苯，搅拌至
(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.71 (d, 澄清，自然降温至（20±5） ℃，加入化合物Ⅷ晶种
J = 9.0 Hz, 1H), 3.67 (brs, 1H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, （小试制得），继续搅拌 1~2 h。氮气保护下抽滤，
2H), 2.44~2.40 (m, 1H), 1.77~1.72 (m, 1H), 1.38~1.37
(m, 1H), 1.36~1.21 (m, 9H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 用正庚烷洗涤反应瓶和滤饼。滤饼于 40~50 ℃真空
13 CNMR (150 MHz, DMSO-d 6), δ: 177.1, 155.2, 140.1, 干燥得 10.8 g (0.026 mol)白色固体，HPLC 纯度
1
138.2, 137.7, 129.8, 128.9, 127.1, 126.4, 126.3, 77.3, 100%，收率 91%。4 步总收率约 50%。 HNMR (500
51.3, 50.0, 41.7, 40.7, 40.0, 39.9, 39.8, 39.6, 39.5, MHz, DMSO-d 6 ), δ: 12.09 (brs, 1H), 7.75 (d, J = 8.4
39.4, 39.2, 39.1, 38.8, 37.9, 35.9, 28.2, 27.8, 18.1, Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz,
+
18.0 。 ESI-MS, m/Z: 406.1994 [M+Na] ，理 论值 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H),
7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
C 23 H 29 NO 4 +Na：406.1992。
3.95~3.87 (m, 1H), 2.69 (qd, J = 13.5、6.6 Hz, 2H),
1.2.3 (2R,4S)-乙基-5-([1,1′-联苯]-4-基)-4-氨基-2-
2.51~2.44 (m, 1H), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35~2.11
甲基戊酸盐酸盐（Ⅶ）的合成
(m, 2H), 1.77 (ddd, J = 13.7、9.7、4.0 Hz, 1H), 1.39
室温下，将 15 g (0.039 mol)化合物Ⅵ、120 g
(ddd, J = 14.2、10.3、4.5 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz,
无水乙醇加入到反应釜中，搅拌至澄清；控温≤ 13
3H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。 CNMR (126 MHz,
45 ℃滴加 6.98 g 二氯亚砜（0.059 mol，化合物Ⅵ物 DMSO-d 6 ), δ: 175.4, 173.8, 170.4, 140.0, 137.9, 137.8,
质的量的 1.5 倍），滴加完毕，控温 60~70 ℃反应 129.8, 128.9, 127.1, 126.4, 126.3, 59.6, 48.2, 40.4,
2~6 h，2 h 开始 HPLC 检测，后续每隔 2 h 送检一次 40.0, 39.8, 39.7, 39.5, 39.3, 39.2, 39.0, 37.5, 35.9,
至化合物Ⅵ峰面积<0.10%，自然降温至≤50 ℃； 30.2, 29.3, 17.9, 14.0 。 ESI-MS, m/Z: 434.1943
+
控温≤50 ℃减压浓缩至无明显液体蒸出；加入 [M+Na] ，理论值 C 24 H 29 NO 5 +Na：434.1956。
1.3 结构表征与性能测试
150 g 正庚烷，自然降温至（25±5） ℃，继续搅拌 1 h；
1.3.1 化合物Ⅵ（代号 AHU84）的 HPLC 分析条件
氮气保护下抽滤，用母液洗涤反应釜和滤饼，滤饼
操作条件：检测波长 254 nm；流速为 1.0 mL/min；
用 100 g 正庚烷于（25±5） ℃打浆 1 h，氮气保护下
柱温为 40 ℃；进样量 5µL。依照 HPLC 法，以 Waters
抽滤，然后用正庚烷洗涤反应釜和滤饼；于 40~
XBridge Shield RP 18（4.6 mm×150 mm×3.5 µm）为
50 ℃烘干滤饼后得 12.3 g (0.035 mol)白色固体，
1
HPLC 纯度 99.94%，收率 91%。 HNMR (600 MHz, 色谱柱；流动相 A 为 V(乙腈)∶V(水)∶V(三氟乙
酸)=100∶900∶1，流动相 B 为 V(乙腈)∶V(水)∶
DMSO-d 6 )，δ: 8.23 (brs, 3H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 4H),
7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 4.01 V(三氟乙酸)=900∶100∶1，按表 1 进行梯度洗脱。
(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40~3.39 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 1.3.2 产物沙库巴曲（代号 AHU377）的 HPLC 分析
13.8、4.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.8、7.8 Hz, 1H), 2.77 操 作条件 ：检 测波长为 254 nm ；流 速为
(dd, J = 14.4、7.2 Hz, 1H), 1.89~1.84 (m, 1H), 1.63~ 1.0 mL/min；柱温为 40 ℃；进样量 5 µL。依照 HPLC