Page 218 - 《精细化工》2021年第10期

·2148· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

明显，因此在生产放大过程中反应时间的选择应按 2.2 公斤级放大工艺确认
照实际检测的结果确定。 在筛选并确定了上述工艺参数后，对沙库巴曲
2.1.9 重结晶条件 进行了连续 3 批公斤级放大工艺确认。3 批化合物
重结晶选用乙酸乙酯和正庚烷两种溶剂，设计 Ⅴ的投料量为 1600 g，其他物料投料量参照 2.1 节，
实验筛选正庚烷和乙酸乙酯混合溶剂用量（g）与化 结果如表 12 所示。3 批化合物Ⅵ的投料量为 1000 g，
合物Ⅵ粗品质量（g）的比例（液固比）。每个反应 其他物料投料量参照 2.1 节，结果如表 13 所示。
取 5 g 化合物Ⅵ粗品，HPLC 峰面积百分比为化合物
Ⅵ∶(2S, 4S)-化合物Ⅵ= 78.27∶21.51，向结晶溶液 表 12 化合物Ⅵ的公斤级放大实验
中加入 3 种质量比的混合溶剂，升温至 80~85 ℃， Table 12 Kilogram-scale amplification experiments of
随后向结晶溶液中补加相应质量比的混合溶剂直至 compound Ⅵ
固体溶解，记录溶剂总质量。其中，选用 m(正庚烷)∶ 反应终点 干燥终点 纯度/ 化合物 收率/
m(乙酸乙酯)=1∶2 的混合溶剂，补加至液固比为 % Ⅵ质量/g %
③
3∶1 时，体系澄清；选用 m(正庚烷)∶m(乙酸乙酯)= 201909101-Ⅵ 化合物Ⅴ= 干燥失重 99.6 1045.5 65.0
②
①
0.10% 0.22%
1∶1 的混合溶剂，补加至液固比为 5∶1 时，体系
201909102-Ⅵ 化合物Ⅴ= 干燥失重 99.5 1022.3 63.5
澄清；选用 m(正庚烷)∶m(乙酸乙酯)=2∶1 的混合 0.15% 0.24%
溶剂，补加至液固比为 10∶1 时，体系澄清。3 个 201909103-Ⅵ 化合物Ⅴ= 干燥失重 99.7 1057.2 65.7
结晶纯化体系得到的固体和母液的 HPLC 检测结果 0.15% 0.20%
如表 11 所示。 ①峰面积，HPLC，下同；②质量分数，下同；③峰面积，
HPLC，下同。
表 11 纯化溶剂比例的筛选
Table 11 Screening of the proportion of purification solvent
表 13 化合物Ⅶ的公斤级放大实验
结晶固体（峰面 结晶母液（峰面 Table 13 Kilogram-scale amplification experiments of
m(正庚 使体系 积/%，HPLC） 积/%，HPLC） 化合物Ⅵ
烷)∶ 澄清所 compound Ⅶ
结晶
m(乙酸 需的溶 化合物 (2S,4S)- 化合物 (2S,4S)- 收率/% 纯度/ 化合物Ⅶ 收率/
①
乙酯) 剂用量 Ⅵ 化合物 Ⅵ 化合物 反应终点 干燥终点 % 质量/g %
Ⅵ Ⅵ
201909101-Ⅶ 化合物Ⅵ 干燥失重 99.8 887.6 98.4
1∶2 3∶1 98.91 1.06 44.01 53.79 82.7
未检出 0.52%
1∶1 5∶1 99.11 0.87 39.03 59.32 87.7
201909102-Ⅶ 化合物Ⅵ 干燥失重 99.7 875.3 96.5
2∶1 10∶1 99.43 0.53 35.42 63.08 90.8
未检出 0.44%
①指 m(溶剂，单位 g)∶m(化合物Ⅴ粗品，单位)（液固比）。 201909103-Ⅶ 化合物Ⅵ 99.9 880.9 97.1
未检出 干燥失重
0.50%
如表 11 所示，m(正庚烷)∶m(乙酸乙酯)=1∶1

和 2∶1 时，结晶固体中异构体(2S,4S)-化合物Ⅵ峰
3 批化合物Ⅶ的投料量为 850 g，其他物料投料
面积比例均较低，且化合物Ⅵ结晶收率相差不大。
量参照 2.1 节，结果如表 14 所示。
但由于 m(正庚烷)∶m(乙酸乙酯)=2∶1 时，重结晶

所需的溶剂液固比为 10∶1，较 m(正庚烷)∶m(乙酸 表 14 化合物Ⅷ的公斤级放大实验
乙酯)=1∶1 时的溶剂使用量增加一倍，基于环保因 Table 14 Kilogram-scale amplification experiments of
素的考虑，重结晶溶剂选定为 m(正庚烷)∶m(乙酸 compound Ⅷ
乙酯)=1∶1，重结晶所需的溶剂液固比为 5∶1。 纯度/ 化合物Ⅷ 收率/
反应终点 干燥终点
综上，优化后的精制工艺如下：加入化合物Ⅵ % 质量/g %
粗湿品，再加入 m(正庚烷)∶m(乙酸乙酯)=1∶1（乙 201909101-Ⅷ 化合物Ⅶ 干燥失重 100 884.5 88.0
未检出 1.00%
酸乙酯和正庚烷液固比均为 2.5∶1），升温至 80~
201909102-Ⅷ 化合物Ⅶ 干燥失重 99.8 876.2 87.1
85 ℃，体系澄清，保温搅拌 1 h，然后自然降温至
未检出 1.10%
65~70 ℃，待固体析出后继续保温搅拌 1 h，随后再
201909103-Ⅷ 化合物Ⅶ 干燥失重 99.9 896.1 89.1
自然降温至 20~25 ℃，继续保温搅拌 2 h；离心， 未检出 1.20%
得化合物Ⅵ精制湿品；在 40~50 ℃下真空干燥，第
12 h 开始取样 HPLC 检测化合物Ⅵ的纯度，后续每 从表 12~14 看出，3 批平行放大工艺稳定可重
隔 4 h 取样 HPLC 检测直至干燥失重≤0.5%时，降 复，结果一致性较高，证明此工艺具有较高的生产
温收料。 可行性。