Page 215 - 《精细化工》2021年第10期

第 10 期 杨金纬，等: 沙库巴曲的工艺优化 ·2145·

法（中国药典 2015 版四部通则 0512），以 Waters AHU84 的分离度应≥1.2，其他杂质与相邻组分的分
CORTECS C18（4.6 mm×150 mm×2.7 µm）为色谱 离度 应≥ 1.5 ， 各 杂质的相 对保 留 时 间 分别为
柱；以磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钾 0.68g+磷酸氢二 (2S,4S)-AHU84 （ 0.90 ）、 AHU84 （ 1.00 ）、
钠 0.71 g+4.0 mL 三乙胺+2000 mL 水，稀磷酸调节 (2S,4R)-AHU84（1.76）、(2R,4R)-AHU84（2.94）。
pH 至 3.7）为流动相 A，以 V(乙腈)∶V(甲醇)∶V(四 精密量取供试品溶液 10 µL，注入液相色谱仪，记
氢呋喃)=700∶150∶150 为流动相 B，按表 2 进行梯 录色谱图。
度洗脱。
2 结果与讨论
表 1 化合物Ⅵ的 HPLC 分析条件 本文在制备关键中间体Ⅴ时，采用连续反应方
Table 1 HPLC analysis condition of compound Ⅵ
法，首先用 TEMPO 氧化方法将原料Ⅰ的羟基氧化
时间/min 流动相 A 体积分数/% 流动相 B 体积分数/%
为醛Ⅱ，水洗分出水层后直接与磷叶立德原料Ⅲ进
0 70 30
行 Wittig 反应得到含烯键中间体Ⅳ，然后一锅法脱
0.5 70 30
去乙酯保护，经精制得到高纯度的化合物Ⅴ，多步
25 30 70
总收率高达 80%以上，工艺路线和产率（60%）均
30 0 100
优于专利[4]；化合物Ⅴ在相对廉价的 Pd/C 催化下
35 0 100 氢化还原，得到手性异构体 HPLC 比例为 8∶2
36 70 30
(2R,4S∶2S,4S)的混合物Ⅵ粗品，粗品用正庚烷和乙
45 70 30 酸乙酯重结晶后得到重要中间体Ⅵ，其手性结构经
手性 HPLC 方法分析（方法见 1.3.3 节），手性纯度
表 2 沙库巴曲的 HPLC 分析条件 接近 100%（99.98%），并通过 HNMR、 CNMR 和
13
1
Table 2 HPLC analysis condition of sacubitril
MS 进行结构确证，与对照品比对结构一致。化合
时间/min 流动相 A 体积分数/% 流动相 B 体积分数/%
物Ⅵ反应收率为 71%，比参考专利[4]使用手性柱纯
0 72 28
化更适合工业化生产。化合物Ⅵ再经脱叔丁氧羰基
40 40 60
（Boc）、乙酯保护，最后与丁二酸酐进行酰胺缩合
45 30 70
后，用甲苯/正庚烷重结晶得到目标产物Ⅷ沙库巴
46 72 28
曲，两步总收率 80%以上。目标产物总收率约 50%，
55 72 28
[4]
优于参考专利 的 30%。目标产物Ⅷ沙库巴曲的结
1 13
1.3.3 化合物Ⅵ（代号 AHU84）手性 HPLC 检测 构通过 HNMR、 CNMR 和 MS 进行确证，并与对
照品比对结构一致。产物经 HPLC 检测（方法见 1.3.2
操作条件：取本品 25 mg，置 25 mL 容量瓶中，
节），纯度 100%。
用稀释剂 V（异丙醇）∶V（正庚烷）= 1∶1 溶解并
2.1 反应条件的考察
稀释至刻度，摇匀，作为稀释液。另取(2S,4S)-AHU84
针对中间体Ⅵ的合成，本文在参考工艺条件的
（HPLC 富集纯化得到）、(2S,4R)- AHU84（HPLC
基础上，主要研究优化以下几个方面的工艺参数：
富集纯化得到）、(2R,4R)-AHU84（HPLC 富集纯化
得到）对照品各约 5 mg，置于同一 100 mL 量瓶中， 反应溶剂及其用量、反应添加剂（碱）及其用量、
用质量浓度 1 g/L 的 AHU84 稀释液溶解并稀释至刻 反应催化剂用量、反应温度、反应压力、反应时间、
度，摇匀，作为贮备液。取 AHU84 对照品 50 mg 纯化溶剂及其用量等。
置于 50 mL 容量瓶中，精密量取贮备液 1.5 mL 置于 2.1.1 反应溶剂
该容量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀， 根据对氢化还原反应机理的理解，以及参照文
作为系统适用性溶液。依照 HPLC 法，以 DAICEL 献[4-5]，研究反应溶剂对反应的影响。在实验中，
CHIRALPAK IC（4.6 mm× 250 mm×5 µm）为色谱柱； 固定反应添加剂（碱）三乙胺投料量〔n(三乙胺)∶
流动相为 V(正庚烷)∶V(甲基叔丁基醚)∶V(异丙 n(化合物Ⅴ)= 1∶1〕、Pd/C 投料量 10%（以化合物
醇)∶V(三氟乙酸)= 80∶15∶5∶0.1 混合溶液；检测 Ⅴ的质量为基准，下同）、反应温度（30 ℃）、反应
波长为 254 nm；流速为 1.7 mL/min；柱温为 40 ℃； 压力（2.0 MPa）、反应 18 h，对比不同溶剂（乙酸
进样量 10 µL。取系统适用性溶液 10 µL，注入液相 异丙酯、乙醇、甲苯、甲醇、甲基叔丁基醚和四氢
色谱仪，记录色谱图，至 20 min，理论塔板数按 呋喃）对反应手性选择性和原料转化率的影响，结
AHU84 计算不得低 于 3000，(2S,4S)-AHU84 与 果如表 3 所示。