Page 153 - 《精细化工》2021年第3期
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第 3 期                    顾   娜，等:  千克级 DPP-4 抑制剂氢溴酸替格列汀工艺改进                              ·573·


                                                  [1]
                 Ⅱ型糖尿病占糖尿病患者 90%以上 ，新型                         剂有限公司，使用前未经处理。
            DPP-4 抑制剂    [2-3] 类降糖药——替格列汀主要用于治                     XRD-7000 型 X 射线衍射仪，日本岛津公司；
                                               [4]
            疗Ⅱ型糖尿病，于 2012 年在日本上市 ，化学名为                         VECTOR22 型傅里叶变换红外光谱仪、AVANCEⅢ
            3-({(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌         核磁共振波谱仪，德国 Bruker 公司；SWG-1 旋光仪，
            嗪基]-2-吡咯烷基}甲酰基)噻唑烷氢溴酸水合物，商                         上海精密科学仪器有限公司；KLS701 微量水分测定
                         ®
            品名为 Tenelia 。中国和欧美国家尚处在临床阶段。                       仪，淄博库伦分析仪器有限公司；安捷伦 1260 高效
                 目前，文献报道的氢溴酸替格列汀的合成方法主                         液相色谱仪、安捷伦 6230 高分辨质谱仪，美国安捷
            要是采用(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷                   伦公司。
            羧酸叔丁酯（Ⅱ）和 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-                    1.2    合成路线
            基)哌嗪（Ⅲ）为原料、乙酸为催化剂、三乙酰氧基                                具体合成路线如下所示：
            硼氢化钠（Ⅴ）为还原剂，经胺化还原                  [5-8] 、脱去叔
            丁氧羰基保护基（Boc 保护基）             [9-10] 、成盐、异丙醇
            析晶得到产品       [11] 。在胺化还原过程中，张生烈等            [12]
            使用甲苯与四氢呋喃为溶剂，该混合溶剂需要用金
            属钠除水，存在一定安全隐患；YOSHIDA 等                   [13] 使
            用高毒 1,2-二氯乙烷为溶剂。上述文献后处理均采
            用减压蒸馏，在工业化生产中不仅增加能耗、延长
            反应周期且易产生降解杂质。
                 本文以化合物Ⅱ和Ⅲ为原料，用甲苯替代甲苯
                                                               1.3    合成方法
            与四氢呋喃混合溶剂，在乙酸催化下，经还原剂Ⅴ
                                                               1.3.1   3-({(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-甲基-1-苯
            胺 化还原 得中 间体 3-({(2S,4S)-1- 叔 丁 氧羰基 -
                                                                     基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}甲
            4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡
                                                                     酰基)噻唑烷（Ⅳ）的合成
            咯烷基}甲酰基)噻唑烷（Ⅳ），该过程无需去除溶剂，
                                                                   于 30 L 玻璃反应釜中，10~15  ℃下加入 10.0 kg
            直接在甲苯溶液中脱保护成盐后分离水相，将水相
                                                               甲苯、1.0 kg（3.3 mol）化合物Ⅱ、0.8 kg（3.3 mol）
            加入到异丙醇中析晶得氢溴酸替格列汀。本工艺仅
                                                               化合物Ⅲ，搅拌 5~10 min 溶清。加入 216.2 g（3.6
            用甲苯为溶剂可降低生产成本，能避免用金属钠除
                                                               mol）乙酸，搅拌 15 min，有固体析出。接着，向反
            去四氢呋喃中的水分而带来的安全隐患；省去胺化
                                                               应液中加入 1.1 kg（4.9 mol）还原剂Ⅴ，23~28  ℃
            还原后的蒸馏步骤，可减少物料蒸馏损失和降解产
                                                               反应 2~3 h，TLC〔V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=15∶1，
            物的生成，缩短后处理周期，降低能耗和成本，适
                                                               碘缸显色，化合物Ⅱ比移植（R f ）=0.6，化合物Ⅲ
            合工业化生产。
                                                               R f =0.2〕进行中控，反应结束后，反应液依次用 5.5 kg
            1   实验部分                                           饮用水、10 kg 质量分数 5% NaHCO 3 溶液及 5.5 kg
                                                               纯水洗涤，分液得中间体Ⅳ甲苯溶液，HPLC 法测
            1.1    试剂与仪器                                       定中间体Ⅳ的纯度为 98.40%（面积归一法）。
                 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪（质量分数                1.3.2   氢溴酸替格列汀的合成
            99.80%），工业级，江苏佰瑞立泰医药科技有限公司；                            将上述中间体Ⅳ的甲苯溶液置于 20 L 玻璃反应
            (2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁                   釜中，加热至 70~80  ℃，缓慢滴加 2.3 kg（11.5 mol）
            酯（质量分数 98.90%），工业级，常州永旭化学科                         HBr，70~80  ℃反应 4 h。TLC〔V(二氯甲烷)∶V(甲
            技有限公司；氢溴酸替格列汀外购样品〔批号：                              醇)=10∶1，紫外 254 nm 显色，中间体Ⅳ  R f =0.5〕
            190601， 99.97%（纯度，下同），最大单杂 0.01%，                  跟踪反应过程，分液（水分来自质量分数 40% HBr，
            水分质量分数 5.20%（质量标准 2.50%~5.50%）；氢                   质量 1.38 kg），甲苯溶剂回收套用，于 20 L 玻璃反
            溴酸质量分数 30.00%（质量标准 27.00%~33.00%），                 应釜中加入 10.0 kg 异丙醇，加热至 65~70  ℃，将
                                                      20
                          20
            比旋光度 [] D = –30.1° （质量标准 [] D =                  水相加入到异丙醇中，溶清，搅拌 0.5 h。缓慢降温
            –28°~–32°）〕，工业级，常州化学科技有限公司；三                       至 55~60  ℃，搅拌 10~15 min，析出固体（若未析
            乙酰氧基硼氢化钠，工业级，连云港康久生化有限                             出固体，取少量反应液于烧杯中降温，析出固体后
            公司；氢溴酸（HBr，质量分数 40%），分析纯，罗                         作为晶种加入）保温搅拌 1 h。再次降温至 0~5  ℃析
            恩试剂；异丙醇（工业级）、碳酸氢钠（工业级）、                            晶搅拌 1 h，离心。滤饼用异丙醇淋洗，50  ℃真空干
            甲苯（工业级）、乙酸（分析纯），国药集团化学试                            燥 12 h，得 1.9 kg 类白色固体氢溴酸替格列汀，总收
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