Page 156 - 《精细化工》2021年第3期

·576· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

间体Ⅳ纯度的影响，结果如表 1 所示。 的影响，结果如表 2 所示。

表 1 还原剂用量对中间体Ⅳ纯度的影响 表 2 投料比对最终产物收率的影响
Table 1 Effect of dosage of reducing agent on the purity of Table 2 Effect of molar ratio of raw materials on the yield
intermediate Ⅳ of final product
投料比 HPLC 含量/% 投料比 HPLC 含量/% 收率/%
〔n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(HBr)〕
〔n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(Ⅴ)〕 纯度 最大单杂 总杂 纯度 最大单杂 总杂
1.0∶1.0∶1.0 84.97 8.99 15.03 1.0∶1.0∶2.5 69.53 9.36 30.47 55.62
1.0∶1.0∶3.0 74.68 9.16 25.32 60.90
1.0∶1.0∶1.2 91.37 4.63 8.63
1.0∶1.0∶1.5 98.01 0.29 1.99 1.0∶1.0∶3.5 99.87 0.03 0.13 71.50
1.0∶1.0∶1.7 98.17 0.26 1.83 1.0∶1.0∶4.0 99.61 0.07 0.39 69.61

1.0∶1.0∶2.0 98.14 0.24 1.86
从表 2 可以看出，相同条件下，HBr 用量过少，
注：前期实验发现，化合物Ⅲ反应不完全时，在后处理过 中间体Ⅳ反应不完全，当 n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(HBr)=
程中难以去除，会残留于成品中，而化合物Ⅱ可经后处理去除，
所以要确保化合物Ⅲ反应完全。 1.0∶1.0∶3.5 时反应结果最佳，HBr 过量，不利于
晶体析出，HBr 过量易使反应体系水分增加，部分
由表 1 可知，相同条件下，当 n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶
产物溶于水相，收率降低。
n(Ⅴ)=1.0∶1.0∶1.0 时，反应液中剩余 8.99%化合物
2.4.2 脱保护成盐时间考察
Ⅲ未反应完，随着还原剂Ⅴ用量增加，化合物Ⅲ逐 保持其他因素不变，考察反应时间对最终产物
渐反应完全，当 n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(Ⅴ)=1.0∶1.0∶1.5 收率的影响，见表 3。
时，化合物Ⅲ基本反应完全，继续增加还原剂Ⅴ用
量，反应液中产物纯度提高不明显。综合成本问题 表 3 反应时间对最终产物收率的影响
Table 3 Effect of reaction time on the yield of final product
确定了还原剂Ⅴ的最佳用量，即 n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶
n(Ⅴ)=1.0∶1.0∶1.5。 反应时间/h HPLC 含量/% 收率/%
从反应机理推测，可能产生的杂质主要来源于 纯度 最大单杂 总杂
1 64.35 11.26 35.65 48.33
胺化还原反应，根据 MS 谱图、化合物Ⅲ的合成方
法 [16-18] 及何旭等 [19] 的报道，推测可能产生的杂质为 2 71.66 8.77 28.34 58.29
3 99.81 0.07 0.19 71.10
以下几种：
4 99.88 0.03 0.12 72.98

5 99.77 0.05 0.23 72.70

从表 3 可以看出，相同条件下，反应时间短，
中间体Ⅳ反应不充分，随着反应时间的延长，产物
纯度与收率逐渐提高，反应时间过长无明显变化。
因此，最佳反应时间为 4 h。
2.4.3 异丙醇析晶温度考察
保持其他因素不变，考察析晶温度对最终产物
收率的影响，见表 4。

表 4 析晶温度对最终产物收率的影响
Table 4 Effect of the crystallization temperature on the
yield of final product
HPLC 含量/%
析晶温度/℃ 收率/%
纯度 最大单杂 总杂
2.4 脱保护成盐优化工艺研究 –5 99.75 0.10 0.25 81.20
按照 1.3.2 节合成方法，考察中间体Ⅳ在甲苯中 0 99.88 0.06 0.12 80.94
5 99.81 0.07 0.19 80.32
脱保护成盐 HBr 的用量、反应时间以及水相在 10
10 99.91 0.04 0.09 78.42
倍质量的（为化合物Ⅱ的 10 倍量）异丙醇中析晶温
15 99.91 0.04 0.09 77.03
度对反应的影响。
2.4.1 HBr 用量考察 从表 4 可以看出，相同条件下，–5 ℃析晶，杂
保持其他因素不变，考察 HBr 用量对产物收率 质峰变大（化合物Ⅲ标准品定位溶液色谱峰相对保