Page 152 - 《精细化工》2021年第3期

第 38 卷第 3 期 精 细 化 工 Vol.38, No.3
202 1 年 3 月 FINE CHEMICALS Mar. 2021

医药与日化原料
千克级 DPP-4 抑制剂氢溴酸替格列汀工艺改进

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顾 娜 ，张久峰 ，姚 彤 ，毛联岗 ，李林喆 ，张珍明 1,4*
（1. 江苏海洋大学 环境与化学工程学院，江苏 连云港 222005；2. 连云港杰瑞药业有限公司，江苏 连
云港 222005；3. 江苏海洋大学 海洋科学与水产学院，江苏 连云港 222005；4. 江苏省海洋资源开发
研究院，江苏 连云港 222005）

摘要：以(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯（Ⅱ）和 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪（Ⅲ）
为原料、三乙酰氧基硼氢化钠（Ⅴ）为还原剂、甲苯为溶剂，通过胺化还原、脱保护成盐、析晶改进了千克级
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DPP-4 抑制剂氢溴酸替格列汀的合成工艺。采用 FTIR、LC-MS、XRD、 HNMR 及旋光仪对产物进行了表征和
测试。胺化还原和脱保护成盐反应的最佳合成工艺条件为：n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(Ⅴ)=1.0∶1.0∶1.5，反应时间 2~3 h。
在该条件下，中间体 3-({(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}甲酰基)
噻唑烷（Ⅳ）的 HPLC 纯度为 98.40%；当 n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(HBr)=1.0∶1.0∶3.5、反应时间 4 h、析晶温度为 0~5
20
℃时，产物总收率为 88.33%，HPLC 纯度为 99.95%，比旋光度[] D = –32.5°。
关键词：氢溴酸替格列汀；胺化还原；DPP-4 抑制剂；千克级合成；工艺改进；医药原料
中图分类号：TQ460.6 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2021) 03-0572-06

Process improvement of kilogram scale teneligliptin
hydrobromide as DPP-4 inhibitor

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GU Na , ZHANG Jiufeng , YAO Tong , MAO Liangang , LI Linzhe , ZHANG Zhenming 1,4*
（1. School of Environmental and Chemical Engineering, Jiangsu Ocean University, Lianyungang 222005, Jiangsu,
China; 2. Lianyungang Jari Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222005, Jiangsu, China; 3. School of Marine
Science and Fisheries, Jiangsu Ocean University, Lianyungang 222005, Jiangsu, China; 4. Jiangsu Institute of Marine
Resources, Lianyungang 222005, Jiangsu, China）
Abstract: Kilogram scale teneligliptin hydrobromide, a DPP-4 inhibitor, was synthesized by amination
reduction, de-protection, salt formation, and crystallization using (2S)-4-oxo-2-(3-thiazolidinylcarbonyl)-1-
pyrrolidinecarboxylicacid tert-butyl ester (Ⅱ) and 1-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-yl) piprazine (Ⅲ) as
raw materials, sodium triacetoxyborohydride as reducing agent and toluene as solvent. The structure and
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properties of the product were characterized by FTIR, LC-MS, XRD, HNMR and polarimeter. The optimum
synthetic conditions of amination reduction, de-protection and salt formation were as follows: n(Ⅱ)∶
n(Ⅲ)∶n(Ⅴ)=1.0∶1.0∶1.5, and reaction time of 2~3 h. Under these conditions, the HPLC purity of 3-({(2S,
4S)-1-tert-butoxycarbonyl-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazinyl]-2-pyrrolidinyl}formyl)
thiazolidine (Ⅳ) was 98.40%. Under the conditions of n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(HBr)=1.0∶1.0∶3.5, reaction time
of 4 h, and crystallized temperature of 0~5 ℃, the overall yield and HPLC purity of the product were 88.33%
20
and 99.95%, respectively, specific rotation [] D was –32.5°.
Key words: teneligliptinhy drobromide; amination reduction; DPP-4 inhibitor; kilogram scale synthesis;
process improvement; drug materials

收稿日期：2020-08-18; 定用日期：2020-10-12; DOI: 10.13550/j.jxhg.20200766
基金项目：国家自然科学基金（21606095）；江苏省海洋资源开发研究院科研项目（JSIMR201916，JSIMR 201702，JSIMR 201703）；
江苏海洋大学博士启动基金（KQ16001）；江苏省优势学科建设工程资助项目（5511201901X）；连云港市“花果山英才计划”科技副
总项目（2019.12）；淮海工学院研究生创新计划（KYCX19-2269，KYCX19-2270，KYCX19-2292）；江苏海洋大学课堂教学改革专题
课题（KTJG2020-12）；江苏省大学生创新项目（SD201911641104003）
作者简介：顾 娜（1992—），女，硕士生，E-mail: 1585198663@qq.com。联系人：张珍明（1964—），女，教授，E-mail: zhenming_
zhang@163.com。