Page 229 - 《精细化工》2021年第4期

第 4 期 章烨雯，等: R-光甘草定的不对称合成 ·863·

1.2.7 R-光甘草定（Ⅶ）的合成 示，中间体（d）的结构中，有机膦配体（L-L′）、
0 ℃下，向 50 mL 乙腈中加入化合物Ⅵ 0.35 g Pd 催化剂以及卤代物形成的配合物结构的右侧由
（1 mmol）、无水氯化铝 1.33 g（10 mmol）和碘化 于环己基和萘基的存在，有较大的空间位阻，不利
钠 1.8 g（12 mmol），搅拌，室温反应过夜。将反 于烯烃（化合物Ⅱ）的进攻，左侧空间位阻较小，
应液倾倒入 200 mL 冰水中，用二氯甲烷（30 mL×3） 利于烯烃（化合物Ⅱ）的进攻，烯烃的双键与 Pd
萃取，无水 Na 2 SO 4 干燥，过滤，滤液减压浓缩，残 中心可充分地接近，同时乙酰基与中间体（c）中的
留物经柱色谱〔洗脱剂 V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=6∶ 乙酰氧基也充分地接近，形成六元环过渡态。另外，
1〕纯化，进行重结晶〔V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=10∶ 烯醇酯的 E 和 Z 构型对于产物的 e.e.值也有很大的
1〕最终得到 0.26 g 类白色固体Ⅶ，收率 82%，e.e. 影响，E 构型和烯醇酯结构的苯环部分有利于从 Re
值 98.9%〔HPLC 检测：手性柱 Chiralpak OD-H 面（非手性双键进行加成后，碳原子变为四面体结
（250 mm×4.6 mm× 5 μm）；波长 282 nm；柱温 构，可能成为新的手性中心，若碳原子所连接 3 个
30 ℃；流动相 V(乙腈)∶V(体积分数 0.1%乙酸水溶 基团为顺时针方向为 Re 面）进攻，具有较高的 e.e.
液)=60∶40；流速 1.0 mL/min，进样量 10 μL〕。m.p.: 值；若从 Si 面（若碳原子连接 3 个基团为逆时针）
226~228 ℃（文献 [19] 值为 227~229 ℃）。[] 25 =+6.8 进攻，则需要烯醇酯结构中的苯环部分指向底部的
D
1
（c=0.51 mol/L, DMSO）。 HNMR （ 400 MHz, 萘环，具有较大的空间位阻，因此 e.e.值较低。
DMSO-d 6 ）, δ: 9.38（s, 1H, OH）, 9.10 (s, 1H, OH), 6.86
(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH),
6.55 (d, J=9.6 Hz, 1H, ArH), 6.33 (s, 1H, CH), 6.28 (d,
J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.18 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 5.64
(d, J= 9.6 Hz, 1H, ArH), 4.23 (d, J=10.4 Hz, 1H, CH),
3.93 (d, J=10.4 Hz, 1H, CH), 3.24~2.32 (m, 1H, CH),
2.89 (dd, J=11.6、4.4 Hz, 1H, CH), 2.68 (dd, J=16.4、
4.4 Hz, 1H, CH), 1.76 (s, 3H, CH 3 )。1.75 (s, 3H,
+
CH 3 )。ESI-MS, m/Z: 325.3 [M+H] 。
2 结果与讨论

本研究的合成路线与已有的路线相比，可以直
接得到光学纯度的 R-光甘草定。化合物Ⅱ合成化合
物Ⅲ的反应是 Heck 不对称偶联反应，是引入手性中
心的关键，因此，本研究重点探讨化合物Ⅲ的合成。
2.1 不对称加成得到化合物Ⅲ的机理
采用手性有机膦配体和 Pd 催化剂共同作用引
入手性中心。推断反应机理见图 1A。
首先，Pd（Ⅱ）催化剂〔Pd(OAc) 2 〕被还原成
配位数较低的 Pd（0），与配体结合形成真正起催化
作用的中间体（a），然后插入到卤代物 Ar—X 键之
间形成中间体（b），在碱 NaOAc 的作用下生成四
配位的中间体（c），中间体 c 与化合物Ⅱ中的烯烃
双键形成键，得到中间体（d），通过 Ac 2 O 的消除
形成新的四配位中间体（e），此中间体消除 Pd（0）
（L-L′），得到产物化合物Ⅲ，Pd（Ⅱ）重新成为
Pd（0）。
通常 Heck 反应中，Pd（0）（L-L′）是由 Pd（0）

与两个磷原子相连接形成的，但是在本研究中，作 图 1 推断的反应机理（A）及反应底物（红色）、配体（蓝
者认为 Pd（0）与配体中的磷原子（L）和底部萘环 色）和催化中心（黑色）结合示意图（B）
中的 ipso 碳（L′）相连接,形成稳定的四配位体（c）。 Fig. 1 Proposed reaction mechanism (A) and binding of
substrate (red), ligand (blue) and catalytic center
反应底物、配体和催化中心结合示意图如图 1B 所 (black) (B)