Page 153 - 《精细化工》2021年第9期

第 38 卷第 9 期 精 细 化 工 Vol.38, No.9
202 1 年 9 月 FINE CHEMICALS Sept. 2021

医药与日化原料
β-地西他滨合成工艺改进

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季春伟 ，姚 彤 ，毛联岗 ，李林哲 ，李润莱 ，李树安
（1. 江苏海洋大学 环境与化学工程学院，江苏 连云港 222005；2. 四川大学 高分子科学与工程学院，
四川 成都 610065；3. 连云港杰瑞药业有限公司，江苏 连云港 222006；4. 江苏海洋大学 海洋科学与
水产学院，江苏 连云港 222005）
摘要：以 2-脱氧-D-核糖为起始原料，用乙醇/乙酰氯替代甲醇/HCl，进行缩醛反应得到 1-乙氧基-2-脱氧核糖；
以二氯甲烷作为溶剂，用对氯苯甲酰氯代替对甲基苯甲酰氯保护 1-乙氧基-2-脱氧核糖的 3,5-二羟基得到 1-乙氧
基-2-脱氧-3,5-二对氯苯甲酰氧基-D-呋喃核糖，1-乙氧基-2-脱氧核糖转化率为 100.00%，并用低温析晶方法除去
过量对氯苯甲酰氯；再经 5′-氮杂胞嘧啶与糖苷缩合反应，氨甲醇脱保护反应，分离异构体得到 β-地西他滨。采
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用 HNMR、 CNMR、MS、FTIR 和 X 单晶衍射仪对产物及中间体的结构进行了表征。小试总收率达到 30.62%，
经千克级放大实验，β-地西他滨的总收率为 30%以上。
关键词：β-地西他滨；乙缩醛化；对氯苯甲酰氯；改进工艺；医药原料
中图分类号：TQ460.6 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2021) 09-1867-09

Improved synthesis of β-decitabine

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JI Chunwei , YAO Tong , MAO Liangang , LI Linzhe , LI Runlai , LI Shu'an
（1. School of Environment and Chemical Engineering, Jiangsu Ocean University, Lianyungang 222005, Jiangsu, China;
2. College of Polymer Science and Engineering, Sichuan University, Chengdu 610065, Sichuan, China; 3. JARI
Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222006, Jiangsu, China; 4. School of Marine Science and Fisheries, Jiangsu
Ocean University, Lianyungang 222005, Jiangsu, China）
Abstract: Methanol/hydrogen chloride was replaced by ethanol/acetyl chloride to obtain 1-ethoxy-2-deoxy-
ribose by acetalization from 2-deoxy-D-ribose. Subsequently, 1-ethoxy-2-deoxy-3,5-di-p-chlorobenzoyloxy-
D-ribofuran was obtained using p-chlorobenzoyl chloride instead of p-methyl benzoyl chloride to protect
the 3,5-dihydroxyl of 1-ethoxy-2-deoxy-ribose, and the conversion rate of 1-ethoxy-2-deoxy-ribose was
100%. Extra p-chlorobenzoyl chloride was removed by low-temperature crystallization. β-Decitabine was
synthesized by condensation reaction of 5′-azacytosine with glycoside, deprotection by ammonia methanol,
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and isomer isolation. The structures of the product and intermediates were characterized by HNMR,
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CNMR, MS, FTIR and X-ray single crystal diffractometer. The yields of trial batch and kilogram-level
scale-up batch were 30.62% and 30%, respectively.
Key words: β-decitabine; acetalization; p-chlorobenzoyl chloride; improved synthesis; drug materials

β-地西他滨（β-Decitabine）作为一种有效的 氧-D-核糖的 1-羟基被异氰酸根取代，然后再与 S-甲基
DNA 甲基转移酶抑制剂，能减少 DNA 甲基化，抑制 异硫脲、原甲酸三酯环合得地西他滨；二是阿扎胞苷脱
肿瘤细胞增殖，适用于治疗骨髓增生异常综合征 [1-2] 。 氧法 [4-7] ，阿扎胞苷与三(三甲硅基)硅烷（TTMSS）保
[3]
地西他滨合成路线有 3 条：一是异氰酸酯法 ，2-脱 护 3,5-二羟基，硫代氯甲酸苯脂、4-二甲氨基吡啶

收稿日期：2021-02-03; 定用日期：2021-04-25; DOI: 10.13550/j.jxhg.20210129
基金项目：江苏省苏北科技专项（SZ-LYG202017）；江苏省优势学科建设工程资助项目（5511201901X）；江苏海洋大学博士启动基
金（KQ16001）；江苏省研究生科研与实践创新计划项目（KYCX19_2292, KYCX19_2269, KYCX19_2273）；江苏省大学生创新项目
（SD201911641104003, X201911641319001）
作者简介：季春伟（1995—），男，硕士生，E-mail：1023778639@qq.com。联系人：李润莱（1989—），男，助理教授，E-mail：
runlai@scu.edu.cn；李树安（1962—），男，教授，E-mail：li_shuan@126.com。