Page 154 - 《精细化工》2021年第9期
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·1868· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷
（DMAP）与偶氮二异丁腈（AIBN）脱去 2-羟基， 合成 1-乙氧基-2-脱氧-3,5-二对氯苯甲酰氧基-D-呋喃
脱保护基后得地西他滨；三是 5′-氮杂胞嘧啶直接 核糖，提高中间体质量。再与 5′-氮杂胞嘧啶糖苷缩合，
糖苷化法，N,O-双硅基保护的 5′-氮杂胞嘧啶与 1- 分离 α,β-异构体，改进 β-地西他滨的合成工艺。
羟基取代-3,5-二羟基保护的 2-脱氧-D-核糖直接缩
合，然后脱去保护基，分离异构体得到产物。 1 实验部分
合成地西他滨的关键是 1-羟基缩醛反应和 3,5-
1.1 试剂与仪器
二羟基的保护。通常 2-脱氧-D-核糖的 1-羟基缩醛化 2-脱氧-D-核糖（质量分数 98%），上海瀚鸿科
[5]
一般采用 HCl 或者 H 2 SO 4 /SiO 2 提供酸性环境 。采
技股份有限公司；5′-氮杂胞嘧啶、乙酰氯、乙醇、
用 HCl 作为催化剂，需大量 NaHCO 3 中和，产生 NaCl
三乙胺、二氯甲烷、正己烷、冰醋酸、甲苯、硫酸
固体，不易除去且需制备 HCl 醇类溶液，增加工艺
铵，浓盐酸（12.00 mol/L），AR，南京化学试剂有
步骤；采用固体催化剂 H 2 SO 4 /SiO 2 ，催化剂需现用
限公司；对氯苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、对硝基
现制。对 3,5-二羟基保护一般采用乙酰基、芴甲氧
[8]
羰酰氯、对甲基苯甲酰氯作为保护基 。芴甲氧羰酰 苯甲酰氯，质量分数均为 98%，国药集团化学试剂
有限公司；三氟甲磺酸三甲基硅脂（质量分数 98%），
氯价格昂贵，需使用 SnCl 4 作为催化剂，存在重金
属超标和灼烧残渣超标等问题 [9-10] ；采用乙酐对羟 郑州阿尔法化工有限公司；六甲基二硅氮烷（质量
基直接乙酰化，存在乙酸副产物，分离困难，且反 分数 99%），上海有朋化工有限公司；柱层析硅胶，
应需采用新蒸无水吡啶作为酰化反应溶剂，控制反 150~200 目，青岛邦凯高新技术材料有限公司。
应体系为无水反应 [11] ；用对甲基苯甲酰氯为保护基， SGWX-4 型熔点仪、WXG-4 型旋光仪，上海精
需用三乙胺为缚酸剂 [12-13] 。目前，工业化生产采用 密科学仪器有限公司；Avance Ⅲ HD 500 MHz 核
[8]
酰氯作为酰化剂 ，其选择性高于乙酸酐，且副产 磁共振波谱仪、Smart 1000 X 单晶衍射仪，德国
物生成三乙胺盐酸盐易于除去，但此法存在反应时 Bruker 公司；Nicolet Impact 410 型傅里叶变换红外
间长，原料反应不完全的问题。 光谱仪，瑞士 Bruker 公司；LCQ Advantage 离子阱
本文拟采用乙醇/乙酰氯代替原工艺中甲醇/HCl 质谱仪、Agilent 1260 高效液相色谱仪，美国安捷伦
进行缩醛反应，生成 1-乙氧基-2-脱氧核糖，减少工 公司；CXBLP-30 工业化玻璃层析柱，江阴市创通
艺步骤，降低成本。并用对氯苯甲酰氯代替对甲基苯 层析设备有限公司。
甲酰氯保护 1-乙氧基-2-脱氧核糖的 3,5-二羟基，改 1.2 合成路线
变反应溶剂，低温析出过量对氯苯甲酰氯提高纯度， β-地西他滨具体合成路线如下所示：
图 1 β-地西他滨的合成路线
Fig. 1 Synthetic route of β-decitabine
