Page 159 - 《精细化工》2021年第9期

第 9 期 季春伟，等: β-地西他滨合成工艺改进 ·1873·

Ⅲ反应越彻底，当 n(化合物Ⅲ)∶n(对氯苯甲酰 从表 7 可以看出，随着氨气投料量的升高，地
氯)=1.00∶2.32 时反应结果最佳，对氯苯甲酰氯投 西他滨混合物收率和纯度也随之提高。当 m(氨气)∶
料量继续增加，反应无明显变化。因此，最佳投料 m(化合物Ⅶ)=0.61∶1.00 或者 0.70∶1.00 时，反应
比为 n(化合物Ⅲ)∶n(对氯苯甲酰氯)=1.00∶2.32。 时间为 16 h，发现化合物Ⅶ无法反应完全，地西他
2.3.4 与现有文献对比 滨混合物收率低。而 m(氨气)∶m(化合物Ⅶ)=0.87∶
与现有文献的合成工艺进行比较，结果如表 6 1.00 时，收率和纯度最高，反应时间为 16 h 即可完
所示。 全反应，但是此时的氨甲醇溶液浓度为 5.72 mol/L。
高浓度氨甲醇溶液制备困难，当溶液浓度增加至
表 6 不同工艺对比 5.15 mol/L 后，更高浓度氨甲醇溶液制备时间成本
Table 6 Comparation of the result with those of the exiting 大幅增加，安全性降低，尤其是制备千克级放大实
literature
验所需的大体积氨甲醇溶液。因此，选取 5.15 mol/L
工艺 溶剂 酰氯 反应时间/h 收率/% 参考文献
的氨甲醇溶液。
1 二氯甲烷 对氯苯甲酰氯 3 97.13 本文
2.4.2 脱保护时间对地西他滨混合物收率及纯度的
2 吡啶 对甲基苯甲酰氯 12 97.60 [11]
影响
3 吡啶 对甲基苯甲酰氯 4 98.00 [12]
按照 1.3.5 节合成方法，采用 5.15 mol/L 氨甲醇
4 二氧六环 对氯苯甲酰氯 12 69.00 [17]
溶液 36.00 mL 对 4.00 g 化合物Ⅶ固体进行脱保护反
应得到地西他滨混合物，考察脱保护反应时间对地
从表 6 可知，对比现有的利用对甲基苯甲酰氯
西他滨混合物的影响，结果如表 8 所示。
作为酰化试剂合成地西他滨中间体的报道，优势在
于：（1）与文献工艺中吡啶和二氧六环作为溶剂相 表 8 脱保护时间对地西他滨混合物收率和纯度的影响
比，二氯甲烷毒性降低，而且二氯甲烷的减压浓缩 Table 8 Effect of deprotection time on the yield and purity
效率优于吡啶和二氧六环，35 ℃即可进行减压浓 of decitabine mixture
缩，时间成本得到控制。并且在千克级放大生产时， 脱保护 收率/% HPLC 含量/%
旋蒸后的二氯甲烷回收可作为反应釜清洗溶剂； 时间/h 地西他滨混合物 化合物Ⅶ RRT=1.40 杂质
（2）采用对氯苯甲酰氯作为酰化试剂，二氯甲烷 15 97.00 97.49 2.51 —
作为反应溶剂，反应时间减少，且收率比二氧六环 16 97.36 98.68 1.32 —
17 96.97 98.60 1.28 0.12
作为溶剂反应体系有大幅提升；（3）对甲基苯甲酰
20 93.10 98.08 1.23 0.69
氯成本为 512 元/L，对氯苯甲酰氯成本为 312 元/L，
注：RRT 为杂质的保留时间与主成分保留时间之比；“—”
其成本远低于对甲基苯甲酰氯；（4）过量对氯苯甲
为未检出。
酰氯可低温析晶纯化，提高中间体质量，但是过量
对甲基苯甲酰氯无法析晶纯化。 从表 8 可以看出，选择 5.15 mol/L 氨甲醇溶液
2.4 合成地西他滨混合物的条件优化 进行脱保护反应得到地西他滨混合物，反应时间为
2.4.1 氨甲醇浓度对地西他滨混合物收率及纯度的 16 h 时，地西他滨混合物收率和纯度最高。而反应
影响 时间的延长，出现杂质（RRT=1.40），并且杂质含
将化合物Ⅶ采用碱性试剂氨甲醇进行脱保护反 量随着反应时间延长而增加。因此，选择 5.15 mol/L
应。按照 1.3.5 节合成方法，分别考察不同浓度氨甲 氨甲醇溶液，反应时间为 16 h 进行脱保护反应。
醇溶液 36.00 mL 对 4.00 g 化合物Ⅶ固体进行脱保护
反应的影响，结果如表 7 所示。 3 千克级放大实验

表 7 氨甲醇浓度对地西他滨混合物收率和纯度的影响 在上述实验中，得出了合成 β-地西他滨的较佳
Table 7 Effect of concentration of ammonia in methanol 工艺，为了进一步验证该工艺条件的正确性，进行
on the yield and purity of decitabine mixture 了两组千克级放大实验。
m(氨气)∶ 氨甲醇浓度/ 反应 收率/ HPLC 含量/% 实验条件：于 20 L 玻璃反应釜中加入乙醇 9.50 kg
m(化合物Ⅶ) （mol/L） 时间/h % 地西他滨混合物 化合物Ⅶ （206.21 mol），控制釜内温度在 20~30 ℃，加入乙
0.61∶1.00 4.05 16 70.22 82.67 17.33 酰氯 38.00 g（0.48 mol）搅拌反应 5 min 后，继续
0.70∶1.00 4.60 16 80.83 90.10 9.90
加入 2-脱氧-D-核糖 1.00 kg（7.46 mol）进行缩醛反
0.78∶1.00 5.15 16 97.36 98.68 1.32
应，反应结束后加入 140.00 g 三乙胺淬灭反应，浓
0.87∶1.00 5.72 16 97.40 98.70 1.30
缩反应液后得到油状物 1.20 kg（7.37 mol），即化合