Page 162 - 《精细化工》2021年第9期

·1876· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

光吸收能力，在癌组织中能够更好地富集，并且相 1 实验部分
关药物的体内清除率更高，暗毒性也明显降低 [9-11] 。
然而，第二代光敏剂较差的水溶性显著限制了其静 1.1 试剂与仪器
脉内给药的应用 [12] 。第三代光敏剂通过将光敏剂分 二氢卟吩 e6、苯丙烯醇、亚硝酸钠、1-乙基-
子和靶组织特异性抗体、多聚体结合，或制备纳米 （3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲
级金属有机骨架等方式，进一步增强了光敏剂在肿 氨基吡啶、1,3-二苯基异苯并呋喃（DPBF）、亚甲基
瘤组织中的富集，使光敏剂在机体深处的病变部位 蓝，AR，安耐吉化学；冰醋酸、无水硫酸钠，AR，
也能取得良好的治疗效果 [13-15] 。目前，已有多种光 天津市博迪化工有限公司；二氯甲烷，AR，西陇化
敏剂用于临床治疗，但依然存在组织穿透力有限、 工股份有限公司；甲醇、二甲基亚砜，AR，天津富
产生活性氧的能力不足等缺陷 [16-17] 。肿瘤组织周围 宇精细化工有限公司；氯化钠，AR，天津大茂化学
氧气浓度低限制了光敏剂产生活性氧的能力，从而 试剂厂；噻唑蓝、二氯二氢荧光素-乙酰乙酸酯
影响了治疗活性。因此，为了获得更好的临床 PDT （DCFH-DA）、4-氨基-5-甲基氨基-2,7-二氟荧光素
效果，不断开发高活性、ROS 产率高的高效光敏剂 二乙酸酯（DAF-FM DA），BR，江苏凯基生物技术
始终是 PDT 治疗肿瘤的重要需求。 股份有限公司；谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽(氧化
NO 作为活性氧的一种，可损伤线粒体、氧化脂 型) （GSSG）分析试剂盒，上海碧云天生物技术有
[20]
膜 [18-19] 、引起氧化应激、增加细胞内总 ROS 水平 、诱 限公司；人体宫颈癌细胞（Hela），宝生物工程（大
导细胞铁死亡（Ferroptosis）等 [21-22] 。所以 NO 供体 连）有限公司；Hyclone TM DMEM(H)培养基、青霉
药物成为了热门的新型药物研究对象 [23-25] 。NO 供体 素溶液、链霉素溶液、PBS 缓冲液，北京索莱宝科
在体内经酶解或非酶作用后释放出 NO [26] ，是 NO 技有限公司；胎牛血清，德国 PAN-Biotech 公司。
的储运形式，可克服 NO 本身难携带、难定量、半 Bruker AvanceⅡ 400 MHz 核磁共振波谱仪、
衰期短等缺点 [27] 。研究发现，呋咱氮氧化物具有诱 Bruker Avance NEO 600 MHz 核磁共振波谱仪，美国
变、免疫抑制和抗癌、抗聚集和血管舒张活性等 [28-31] Bruker 公司；LC/Q-Tof MS 高分辨液质联用仪，美
特性，但因易产生耐受性、稳定性差、无靶向性、 国 Thermo Scientific 有限公司；6700 傅里叶变换红
释放不可控等缺点限制了其在临床实践上的应用。 外光谱仪，美国 Thermo Fisher 公司；Lambda 750S
LI 等 [32] 发现，具有氧化呋咱的新型甾体糖缀合物可 型紫外-可见-近红外分光光度计，美国 Perkin-Elmer
明显提高抗肿瘤细胞的增殖能力，而作为 NO 清除 公司；F7000 荧光光谱仪，日本 Hitachi 公司。
剂的血红蛋白可以阻断其抗癌活性，表明这些化合 1.2 化合物Ⅳ的合成
物的生物活性可能部分归因于 NO 的释放。随着人 合成路线如下所示：

们对 NO 在癌症生物学领域研究的逐步深入，在基
于使用 NO 供体的方法治疗癌症方面已经取得了重
大进展 [33-36] 。
因此，为解决光敏剂的活性问题，本研究提出
并设计了一种含有呋咱类 NO 供体结构的二氢卟吩
e6（Chlorin e6）缀合物。通过 NO 供体结构的引入，
增加化合物释放 NO 的能力，提高肿瘤细胞内 ROS
浓度，协同 PDT 增强抑制肿瘤细胞增殖活性，开发
一种新的光敏剂分子，以期应用于 PDT。二氢卟吩
e6 的 C 原子编号如下：

1.2.1 化合物Ⅱ的合成
1
化合物Ⅱ根据文献中方法制得 [37] 。 HNMR
(400 MHz, CDCl 3 )，δ：7.83 (d，J = 7.6 Hz, 2H)，7.60 ~
7.52 (m，3H)，4.72 (s，2H)，3.66 (dd，J = 22.9、16.2 Hz,
+
1H)；HR-MS，m/Z：C 9 H 8 N 2 O 3 ，测试值 193.06 [M+H] ,
计算值 192.05。