Page 160 - 《精细化工》2021年第9期
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·1874· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷
物Ⅲ。加入 13.16 kg 二氯甲烷室温搅拌溶解物料， 经过小试的合成工艺步骤改进，β-地西他滨的
通过冷冻机冷却溶液提前降温至–5 ℃以下，2.99 kg 总收率提高至 30.62 %，比文献[12]提高了 6.82%，
（17.09 mol）对氯苯甲酰氯通过 1 L 恒压漏斗缓慢 并且 HPLC 纯度达到了 99.96%。根据小试的最佳工
滴加。滴加完毕后撤去冷冻机，通过蒸馏水升温至 艺进行 2-脱氧-D-核糖 1.00 kg 的放大生产实验。根
25~35 ℃搅拌反应 3 h，TLC 确认反应完毕。加入蒸 据表 9 的两批次放大实验数据可知，化合物Ⅲ的转
馏水和 NaCl 溶液萃取溶液，有机层减压浓缩，加入 化率为 100%，两批次化合物Ⅳa 的 HPLC 纯度分别
9.30 kg 甲苯继续浓缩至无二氯甲烷。浓缩液通过冷 为 99.57%和 99.66%，β-地西他滨总收率在 30%以
冻机方式搅拌降温至 5~10 ℃析出过量对氯苯甲酰 上，其纯度在 99.95%以上，与小试结果基本一致。
氯，得到质量分数 25%的化合物Ⅳa 甲苯溶液 12.40 kg。 与文献总收率比较，本文两组千克级放大实验总收
补加 4.60 kg 甲苯溶液，搅拌降温至 5 ℃以下，加 率均高于文献总收率。根据上述放大实验结果，目
入 98.80 g（1.65 mol）冰醋酸，51.70 g（0.66 mol） 前已在连云港杰瑞药业有限公司 GMP 生产车间进
乙酰氯，持续通入 HCl 气体进行氯代反应，析出化 行工业化生产。
合物Ⅴ固体 2.65 kg（6.17 mol），离心过滤低温冷藏
保存。取 1.33 kg（11.86 mol）5′-氮杂胞嘧啶，13.30 L 4 结论
（82.41 mol）六甲基二硅氮烷，53.20 g（0.40 mol）
乙醇/乙酰氯代替甲醇/HCl 与原料 2-脱氧-D-核
硫酸铵通过油浴 20 L 玻璃反应釜搅拌升温至回流后
糖进行缩醛反应合成 1-乙氧基-2-脱氧核糖，不需要
反应 2 h，反应结束后先进行常压蒸馏至基本浓缩干
制备乙醇/HCl 溶液或 H 2 SO 4 /SiO 2 固体催化剂，反应
后进行减压浓缩反应液得到化合物Ⅵ，浓缩液降至
条件温和，收率高，操作步骤少。
室温后加入 8.00 L 二氯甲烷，料液转移至 30 L 玻璃
对氯苯甲酰氯与 1-乙氧基-2-脱氧核糖进行酰化
反应釜中继续降温至 5 ℃以下，加入化合物Ⅴ固体，
反应合成 1-乙氧基-2-脱氧-3,5-二对氯苯甲酰氧基-D-
1.326 kg（5.97 mol）三氟甲磺酸三甲基硅脂，低温
呋喃核糖，二氯甲烷作为溶剂，n(化合物Ⅲ)∶n(对
反应 20 h。反应结束后，加入饱和 NaCO 3 溶液调节
pH=7.0，分离有机层，干燥，浓缩除去大部分反应 氯苯甲酰氯)= 1.00∶2.32，室温反应 3 h，反应时间
液，过滤得到化合物Ⅶ白色固体，滤液与下一批次 短，转化率高，收率和纯度高，且过量对氯苯甲酰
反应液合并继续浓缩蒸发。100 L 反应釜中分批次制 氯可低温析出，易于纯化分离；再经缩合反应，脱
备 5.15 mol/L 氨甲醇溶液共 175 L，脱去 3,5-二羟基 保护反应，异构体分离合成 β-地西他滨，小试总收
保护，常温反应 16 h，浓缩反应液进行柱层析实验。 率 30.62%，比文献值提高了 6.82%。
采用 CXBLP-30 型层析柱（内径 105 mm，高度 1.50 m） 开展两批次千克级放大实验，β-地西他滨放大
加入正己烷至 1/2 体积，采用湿法装柱，装入 总收率在 30%以上。该改进工艺已在连云港杰瑞药
150~200 目硅胶至 0.80 m。200 g 地西他滨混合物与 业有限公司 GMP 生产车间进行工业化生产，收率及
300 g 硅胶、乙酸乙酯混合、旋干，得到吸附有效成 HPLC 纯度与小试结果基本一致。
分硅胶相装填于硅胶柱顶端，连接柱层析系统。以
参考文献：
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注：“—”为未检测。 （下转第 1887 页）
