Page 155 - 《精细化工》2021年第9期

第 9 期 季春伟，等: β-地西他滨合成工艺改进 ·1869·

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1.3 合成实验 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H); CNMR (126 MHz, CDCl 3 ), δ:
1.3.1 1-乙氧基-2-脱氧核糖(Ⅲ)合成 165.21, 139.86, 139.56, 131.18, 131.06, 128.81,
128.74, 128.35, 128.01, 104.36, 81.68, 75.98, 65.48,
将94.80 g（2.60 mol）无水乙醇，0.35 g（4.47 mmol） –1
63.59, 39.22, 15.07；FTIR (KBr), v/cm : 2976 (CH 3 ),
乙酰氯加入到反应瓶中搅拌。在 20~30 ℃，将 10.00 g
2926 (CH 2 ), 1720 (C==O), 1457 (CH 2 ), 1265 (C—O—
（74.63 mmol）化合物Ⅱ加入到反应瓶中搅拌反应
C), 1584 (Ar), 1363 (CH 3 ), 750 (C—Cl), 846 (Ar); ESI-MS,
1 h。薄层色谱法（TLC）〔V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=
+
m/Z: [M+Na] 理论值 461.053，测试值 461.0519。
1∶3〕跟踪反应，反应完毕加入 1.40 g（13.84 mmol）
化合物Ⅳb 和Ⅳc 的制备方法同Ⅳa，只需用对
三乙胺，继续搅拌 5~10 min，反应液减压浓缩。浓
氯苯甲酰氯和对甲基苯甲酰氯代替对硝基苯甲酰氯。
缩结束后加入 26.10 g 甲苯，在水浴(60±5) ℃下继
1-乙氧基-2-脱氧-3,5-二对硝苯甲酰氧基-D-呋
续减压浓缩，得到酒红色油状物，经柱层析〔V(乙
喃核糖（Ⅳb）：淡黄色固体，收率 90.14%，熔点：
酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶15〕纯化，得白色固体Ⅲ 1
40.10~40.70 ℃，HPLC 纯度99.00%。 HNMR (500 MHz,
11.96 g，收率 98.93%，熔点：62.00~65.30 ℃，HPLC CDCl 3 ), δ: 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz,
1
纯度（面积归一化法，下同）99.00%。 HNMR (500 2H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.1 Hz, 1H),
MHz, CDCl 3 ), δ: 5.65 (m, 1H), 5.32 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18 (d,
5.08 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.63 (m, J=5.0、3.5 Hz, 1H), J=2.0 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=5.7、3.1 Hz, 1H), 5.36 (t ,
4.45~4.40 (m, 2H), 3.80 (m, J=10.0、6.9、4.5 Hz, 1H), J=4.1 Hz, 1H), 4.64~4.53 (m, 2H), 4.44 (dd, J=10.7、
3.59 (m, J=11.8、5.0、3.5 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=11.7、 5.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=9.6、7.1 Hz, 1H), 3.42 (dd,
7.2 Hz, 1H), 2.37~2.32 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H); J=9.6、7.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=5.6、4.3 Hz, 2H), 1.04 (t,
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CNMR (126 MHz, CDCl 3 ), δ: 105.40, 84.68, 73.63, J=7.1 Hz, 3H); CNMR (126 MHz, CDCl 3 ), δ: 164.34,
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–1
63.79, 61.72, 40.17, 15.08; FTIR (KBr), v/cm : 3390 164.23, 150.75, 150.62, 135.21, 134.76, 130.89,
(OH), 2980 (CH 3 ), 2936 (CH 2 ), 1467 (CH 2 ), 1360 130.80, 123.60, 123.55, 104.40, 81.68, 76.63, 65.89,
+
(CH 3 ); ESI-MS, m/Z: [M+K] 理论值 201.1833，测试 63.72, 39.07, 15.04; FTIR (KBr)，v/cm : 2973 (CH 3 ),
–1
值 201.1850。 2925 (CH 2 ), 2854 (CH 2 ), 1727 (C==O), 1604 (苯环),
1.3.2 1-乙氧基-2-脱氧-3,5-二对氯苯甲酰氧基-D- 1363 (CH 3 ), 1273 (C—O—C), 1528 (NO 2), 853 (苯环);
呋喃核糖(Ⅳa)合成 ESI-MS, m/Z: [M+Na] 理论值 483.1016，测试值
+
将 10.00 g（61.70 mmol）化合物Ⅲ溶于 110.00 g 483.1037。
二氯甲烷中，然后加入 21.00 g（207.53 mmol）三乙胺， 1-乙氧基-2-脱氧-3,5-二对甲基苯甲酰氧基-D-
搅拌降温，保持反应液温度在 5 ℃以下，缓慢滴加 呋喃核糖（Ⅳc）：白色固体，收率 90.71%，熔点：
对氯苯甲酰氯 25.00 g（142.86 mmol）。滴加完毕后 83.70~84.50 ℃，HPLC 纯度 99.00%。 HNMR (500
1
继续保温反应 15~20 min。升温至 20~30 ℃搅拌反应 MHz, CDCl 3 ), δ: 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0
3 h，TLC〔V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶4〕跟踪反 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.9 Hz, 1H),
应。反应结束后，控制温度 25~35 ℃，加入 115.00 g 7.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.22 (d,
J=1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.62~5.58 (m,
蒸馏水和 123.10 g 质量分数 9%的 NaCl 溶液继续搅
1H), 5.35 (dd, J=5.5、2.4 Hz, 1H), 4.56(m, 1H),
拌 15 min，静置 20 min，分离出有机层，水层用
4.50~4.46 (m, 2H), 3.79 (dd, J=9.5、7.1 Hz, 1H), 3.46
152.00 g 二氯甲烷反萃 1 次，搅拌 15 min，静置 20 min，
(dd, J=9.5、7.1 Hz, 1H), 2.55 (dd, J=11.7、7.2 Hz, 1H),
分离出有机层，有机相在水浴(45±5) ℃下减压浓缩至
2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.37~2.32 (m, 1H), 1.16 (t,
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无馏分流出，然后加入 29.00 g 甲苯，继续减压浓缩 J=7.1 Hz, 3H); CNMR (126 MHz, CDCl 3 ), δ: 166.31,
至无二氯甲烷，浓缩油状物在 5~10 ℃下静置析晶 3 h 166.09, 143.96, 143.64, 129.78, 129.68, 129.08,
以上，过滤除去固体，得粗产物Ⅳa 甲苯溶液，经 129.02, 127.16, 126.89, 104.32, 81.76, 75.56, 65.19,
–1
63.44, 39.30, 21.64, 21.62, 15.02; FTIR (KBr), v/cm :
柱层析〔V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶20〕纯化得白
2972 (CH 3 ), 2927 (CH 2 ), 1719 (C==O), 1288 (C—O—
色固体Ⅳa 26.04 g，收率 96.13%，熔点：72.00~ C),1590 (苯环),1365 (CH 3), 853 (苯环); ESI-MS, m/Z:
1
73.30 ℃，HPLC 纯度 99.00%。 HNMR (500 MHz, [M+Na] 理论值 421.1627，测试值 421.1608。
+
CDCl 3 ), δ: 8.03 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.9 Hz,
1H), 7.96 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 把Ⅳc 溶于二甲基亚砜（DMSO），在 10~15 ℃
7.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.41~7.40 (m, 2H), 7.39 (d, 下培养单晶，得到Ⅳc 单晶，并对Ⅳc 进行 X 单晶衍
J=1.9 Hz, 1H), 5.62~5.58 (m, 1H), 5.35 (dd, J=5.5、2.3 Hz, 射以及晶体解析，该晶系属于单斜晶系，空间群 P2 1 ，
1H), 4.57~4.53 (m, 1H), 4.50 (dd, J=8.0、6.7 Hz, 2H), 椭球率 30.00%，晶胞参数为 a=1.1969(8) nm，
3.78 (dd, J=9.5、7.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=9.5、7.1 Hz, b=0.8029(6) nm，c=1.2435(9) nm，α=90°，β=114.845(10)°，
3
1H), 2.55 (dd, J=14.1、7.2 Hz, 1H), 2.39~2.33 (m, 1H), γ=90°，V=1.0845(13) nm ，Z=2，R=0.1557，wR=0.2306。