Page 157 - 《精细化工》2021年第9期

第 9 期 季春伟，等: β-地西他滨合成工艺改进 ·1871·

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（色谱柱为 2 结果与讨论
C18，250.00 mm×4.60 mm×3.50 μm）；检测波长
254 nm；柱温 25 ℃；流动相 V(水)∶V (乙腈)∶V (三 2.1 合成机理
乙胺)∶V(醋酸)=200∶800∶2∶1；流速 0.60 mL/min， 用乙醇/乙酰氯替代原工艺中甲醇/氯化氢溶液
采用面积归一化法对地西他滨中间体及 β-地西他滨 和 H 2 SO 4 -SiO 2 催化剂，进行醇解反应生成氯化氢，
进行高效液相色谱测定 [15] 。 乙醇的醇羟基进攻 1-羟基的异头碳原子，进行缩醛
1.4.2 旋光度测定 反应生成化合物Ⅲ。用对氯苯甲酰氯和化合物Ⅲ反
β-地西他滨的测定按照《中国人民共和国药典》 应，得到化合物Ⅳa。由于对氯苯甲酰氯中的 Cl 为
2020 版四部通则 0621 旋光度测定法测定。 吸电子基团，酰氯的活性可能稍高于 CH 3 ，与化合
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1.4.3 HNMR 和 CNMR 测定 物Ⅲ反应更容易得到化合物Ⅳa，更重要的是过量的
以 DMSO-d 6 或者 CDCl 3 为溶剂对地西他滨中间 对氯苯甲酰氯在低温下可从反应液中以固体的方式析
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体及 β-地西他滨进行 HNMR 和 CNMR 测定。 出，易于通过过滤分离纯化。可能的机理如图 3 所示。

图 3 2-脱氧-D-核糖合成化合物Ⅳa 的推测反应机理
Fig. 3 Speculated reaction mechanism for the synthesis of compound Ⅳa from 2-deoxy-D-ribose

2.2 合成化合物Ⅲ的条件优化 2.2.2 醇种类对化合物Ⅲ收率的影响
2.2.1 乙酰氯投料量对化合物Ⅲ收率的影响 按照 1.3.1 节合成方法，保持其他条件不变，考
按照 1.3.1 节合成方法，保持其他条件不变，考 察不同醇对化合物Ⅲ收率的影响，结果如表 2 所示。
察乙酰氯投料量对化合物Ⅲ收率的影响，结果见表 1。
表 2 不同醇对化合物Ⅲ收率的影响
表 1 乙酰氯投料量对化合物Ⅲ收率的影响 Table 2 Effect of different alcohols on the yield of
Table 1 Effect of acetyl chloride dosage on yield of compound Ⅲ
compound Ⅲ 醇解反应温度/℃ 化合物Ⅲ浓缩液颜色 收率/%
m(乙酰氯)∶m(乙醇) 乙酰氯/g 反应时间/min 收率/% 甲醇 ≤0 深红色 95.12
1.00∶474.00 0.20 60 95.12 乙醇 20 酒红色 98.93
1.00∶316.00 0.30 60 97.03 异丙醇 10 深红色 94.98
1.00∶270.86 0.35 60 98.93
1.00∶237.00 0.40 60 98.10 使用甲醇、乙醇及异丙醇作为溶剂和反应物，
1.00∶118.50 0.80 60 93.29 与乙酰氯进行醇解反应，生成 HCl 提供酸性环境，
醇类试剂再与原料 2-脱氧-D-核糖的 1-羟基进行缩
从表 1 可以看出，化合物Ⅲ收率随着乙酰氯投 醛反应。采用乙醇作为反应物，收率比甲醇及异丙
料量的增加先升高后下降，当乙酰氯投料量为 0.35 g 醇高。甲醇与乙酰氯反应剧烈，活性高于乙醇，溶
时，化合物Ⅲ收率最高。综合考察，选择 m(乙酰氯)∶ 剂体系升温明显，需降至室温后进行缩醛反应，否
m(乙醇)=1.00∶270.86 进行醇解反应生成 HCl，催化 则高温反应易使甲醇与 2-脱氧-D-核糖反应溶液变
2-脱氧-D-核糖与乙醇进行缩醛反应合成化合物Ⅲ。 黑，因此需在低温条件下滴加乙酰氯进行醇解反应，