Page 85 - 《精细化工》2021年第9期
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第 9 期               海国冉，等:  构建 pH 响应性中空介孔硅纳米复合材料用于肿瘤联合治疗                                ·1799·


                 cytotoxicity experiments revealed  that the combination of chemodynamic therapy  and chemotherapy  of
                 DOX/MnO 2@HMSN-imide-PEG-R 7-RGDS could produce high cytotoxicity against HeLa cells.
                 Key words: tumor targeting;  functional  peptides; chemo/chemodynamic combinatory therapy; hollow
                 mesoporous silica; controlled drug release; functional materials


                 癌症一直以来是人类健康的大敌。中空介孔二                          CDT 治疗效果     [10-12] 。
            氧化硅纳米颗粒（HMSN）由于其优异的性能，例                                本文利用硬模板法将合成的二氧化硅（SiO 2 ）
            如比表面积大，尺寸和孔体积大小易调控、载药量                             纳米颗粒作为硬模板，在其表面包覆上 SiO 2 壳层，
            大和表面易于修饰等，在癌症治疗领域受到了广泛                             再通过结构选择性刻蚀法和溶剂萃取法分别除去
            关注  [1-6] 。                                        SiO 2 内 核 及外壳中的 十六烷基三 甲基溴化铵
                          [7]
                 ZHANG 等 于 2016 年提出了一类癌症治疗策                    （CTAB），从而制备得到直径约为 100 nm 的中空
            略化学动力学治疗（CDT），主要利用肿瘤细胞酸性                           介孔二氧化硅纳米颗粒（HMSN）作为药物载体                   [13-14] 。
            微环境和过量的 H 2 O 2 为反应条件和反应原料，基于                      采用物理包埋法       [15] 和 KMnO 4 氧化还原生成 MnO 2
            过渡金属的纳米材料为催化剂，引发肿瘤细胞内的                             的方法实现 HMSN 对化疗药物阿霉素（DOX）和
            芬顿或类芬顿反应，催化 H 2 O 2 产生羟基自由基                        MnO 2 的有效负载。此外，利用肿瘤靶向性功能肽
            （•OH）等活性氧物种（ROS），进而氧化肿瘤细                           PEG-R 7 -RGDS 末端的氨基与醛基修饰的 HMSN
            胞膜、DNA 及蛋白质分子等以诱导肿瘤细胞凋亡，                           （HMSN-CHO）反应生成席夫碱，合成 pH 响应性
            实现肿瘤微环境特异性激活的高效癌症治疗。相比                             纳米药物控释系统（DOX/MnO 2 @HMSN-imide-PEG-
            于光动力治疗（PDT）容易受到肿瘤微环境（TME）                          R 7 -RGDS）。其中，修饰在 HMSN 表面的功能性多
            缺氧限制的缺点，CDT 通过分解 H 2 O 2 产生 O 2 来缓                 肽 PEG-R 7 -RGDS 能赋予纳米载体以下功能：（a）
            解缺氧的 TME，并以此为原料生成 ROS。并且，在                         增强治疗试剂对肿瘤细胞的靶向和胞内运输；（b）
            含有极少量 H 2 O 2 的弱碱性正常组织中，芬顿反应或                      充当 HMSN 表面的 pH 响应性“纳米阀门”；（c）
            类芬顿反应无法进行。因此，CDT 治疗对正常组织                           提高材料的水溶性，避免 HMSN 发生自聚                [16] 。待纳
                             [8]
                                        [9]
            具有一定的安全性 。REN 等 将化疗和化学动力                           米载体靶向进入肿瘤细胞后，MnO 2 将消耗细胞内
                                                                               2+
            学治疗 组合 而成的 化疗 / 化 学 动 力 学联合 治疗                     GSH 并还原成 Mn ，进而发挥增强 CDT 的抗癌治
            （CT/CDT）具有出色的抗癌治疗功效。利用二氧化                          疗效果。这种 CT/CDT 联合治疗策略为提高癌症的
            锰（MnO 2 ）在肿瘤酸性微环境中与谷胱甘肽（GSH）                       治疗效果，开发用于级联癌症治疗的先进纳米药物
                        2+
            反应生成 Mn ，进而与 H 2 O 2 发生类芬顿反应，实                     可控释放提供了理论依据。DOX/MnO 2 @HMSN-
                                          2+
            现 CDT 癌症治疗。同时，在 Mn 的生成过程中会                         imide-PEG-R 7 -RGDS 用于肿瘤靶向药物传递与 pH
            消耗肿瘤细胞内的 GSH，这种策略能进一步增强                            刺激响应性 CT/CDT 联合治疗示意图如下所示。

















            1    实验部分                                          胺（DIEA）、三异丙基硅烷（TIS）、乙醚、氢氧化
                                                               钠、无水硫酸镁、高锰酸钾，AR，国药集团化学试
            1.1   试剂与仪器                                        剂有限公司；三氟乙酸（TFA），AR，上海阿拉丁
                 正硅酸四乙酯（TEOS）、十六烷基三甲基溴化                        生化科技股份有限公司；芴甲氧羰基八聚乙二醇丙
            铵（ CTAB ）、无 水乙醇、 氨水（质 量分数 为                        酸〔Fmoc-NH-(PEG) 8 -CH 2 CH 2 COOH〕，质量分数为
            25%~28%）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲                      95%，上海芃硕生物科技有限公司；甘氨酸（Fmoc-
            酰胺（DMF）、二氯甲烷、甲醇、哌啶、二异丙基乙                           Gly-OH）、精氨酸〔Fmoc-Arg(Pbf)-OH〕、天冬氨酸
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