Page 191 - 《精细化工）》2023年第10期

第 10 期 羊志林，等:阿戈美拉汀合成工艺改进及千克级产品的制备 ·2269·

如表 5 所示，随着反应温度的提高，Ⅴ的收率 反应釜中，搅拌至溶解，加入 1.32 kg（12.32 mol）
先升高后降低；当反应温度为 70 ℃时，收率最高， 苄胺、1.61 kg（12.37 mol）庚酸，加热回流反应 18.0 h，
为 83.47%。当反应温度为 80 ℃时，副产物双[2-(7- 冷却至 25 ℃，用 4 L 浓度为 2 mol/L 氢氧化钠溶液、
[4]
甲氧基-1-萘基)乙基]胺 含量增加，Ⅴ的收率降低。 4 L 饱和食盐水和 4 L 纯化水洗涤反应液，过滤，滤
因此，最佳反应温度为 70 ℃。 液旋蒸除去甲苯和水，得到油状物 4.36 kg
（21.88 mol）Ⅲ。加入 9 L 无水乙醇/纯化水（体积
表 5 反应温度对化合物Ⅴ收率的影响 比为 80∶20）混合溶剂进行重结晶，得到 3.89 kg
Table 5 Effect of temperature on compound Ⅴ yield
（19.52 mol) 灰白色固体Ⅲ，收率为 85.99%（以Ⅱ
反应温度/℃ Ⅴ/g 收率/% 物质的量计），色谱纯度为 99.78%。
40 13.15 65.21
依次将 3.89 kg（19.52 mol）Ⅲ、19.54 L 甲苯、
50 14.72 73.00
194.5 g Pd/C、2.40 kg（21.40 mol）丙烯酸烯丙酯（Ⅶ）
60 15.66 77.63
加入到反应釜中，加热至 110 ℃回流反应 4.0 h，TLC
70 16.81 83.47
（CH 2 Cl 2 与 C 2 H 5 OH 体积比为 5∶1）监控至原料消
80 16.27 80.69
失，得到含化合物Ⅳ的反应液，后降温至 30 ℃，

2.3.3 反应时间对还原反应的影响 加入 9.8 L 无水乙醇，分 3 批加入 4.92 kg（78.02 mol）
按照 1.2.2 节方法，保持其他条件不变，考察反 甲酸铵，升温至 70 ℃反应 2.0 h，TLC（CH 2 Cl 2 与
应时间对合成化合物Ⅴ的影响，结果如表 6 所示。 C 2 H 5 OH 体积比为 3∶2）监控原料点消失。反应液
降至室温后，过滤，回收 Pd/C，滤液经减压浓缩得
表 6 反应时间对化合物Ⅴ收率的影响 到粗品中间体Ⅴ。加入 20 L 纯化水，用 200 mL 盐
Table 6 Effect of reaction time on compound Ⅴ yield 酸（质量分数 36%）调节 pH 至 1，过滤，滤液用
时间/h Ⅴ/g 收率/% 5.9 L 甲苯洗涤 3 次，有机相加入配制的 2 L 浓度
0.5 14.37 71.26 为 2 mol/L 氢氧化钠水溶液，调节 pH 至 12，然后
1.0 15.46 76.67 用 2 L 乙酸乙酯萃取 3 次，合并有机相，反应液先
2.0 16.81 83.47 常压蒸馏至基本浓缩干，后进行减压浓缩，得到
2.5 16.61 82.64 3.27 kg（16.25 mol）黄色油状液体Ⅴ，收率 83.25%
3.0 16.56 82.10 （以Ⅲ物质的量计）。将Ⅴ加至 15 L 二氯甲烷中，
搅拌 40 min，缓慢加入 1.4 L 盐酸（质量分数 36%），
由表 6 可知，随着反应时间的增加，化合物Ⅴ
滴毕，反应 3 h，冷却至 0 ℃，过滤，滤饼于 60 ℃
的收率先增加后降低。当反应时间为 2.0 h 时，收
干燥 4 h，得白色固体 3.68 kg（15.48 mol）Ⅵ，
率为 83.47%，再继续增加反应时间，收率下降，分 色谱纯度为 99.78%，收率为 95.26%（以Ⅴ物质的
析原因可能是部分化合物Ⅴ自聚产生副产物双 量计）。
[4]
[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺 。因此，最佳反应时 将 3.68 kg（15.48 mol）Ⅵ和 1.69 kg（16.70 mol）
间为 2.0 h。 三乙胺加至 9.4 L 二氯甲烷中，搅拌 2.0 h，有机层
2.4 验证实验 降温至 0 ℃，滴加 3.62 kg（46.12 mol）乙酰氯，于
在通过小试得出最佳工艺的条件下，以Ⅱ投料 5~10 ℃反应 1.0 h，用 3 L 饱和食盐水洗涤，减压
量分别为 85、100、110 g 进行 3 次平行实验，产物 蒸除溶剂，加入 9.4 L 无水乙醇/纯化水（体积比为
Ⅰ的总收率分别为 63.55%、63.68%、64.32%（以Ⅱ 30∶50）的混合溶剂重结晶，过滤，滤饼于 60 ℃
物质的量计），未精制的产物Ⅰ的纯度分别为 干燥 6 h，得白色固体 3.35 kg（13.77 mol）Ⅰ，色
96.83%、97.28%、95.94%。将 3 次平行实验产品混 谱纯度为 99.86%，收率为 88.95%（以Ⅵ物质的
合后进行精制，得到纯度为 98.96%，总杂质量分数 量计）。
为 1.04%，最大单杂质量分数为 0.41%的产品，经 在制备化合物Ⅲ时，与小试相比，放大实验需要
[4]
分析可能为双[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺 。 延长反应时间（由 12.0 h 延长至 18.0 h），总收率
2.5 千克级制备实验 （60.66%）才能达到与总收率小试（64.72%）相近
为了进一步验证最佳工艺条件的有效性，进行 的效果，同时溶剂甲苯用量较大，因此，将甲苯进
千克级放大实验。工艺操作如下： 行回收套用至下一步芳构化反应，尽量减少甲苯的
室温下，将 4.0 kg（22.70 mol）Ⅱ、2.91 kg 用量，节约成本。回收的 Pd/C 催化剂套用之前需要
（34.21 mol）氰乙酸、10.45 L 甲苯加至 50 L 玻璃 活化处理，同时补加少量 Pd/C，才能套用，使本研