Page 187 - 《精细化工）》2023年第10期
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第 10 期                   羊志林，等:阿戈美拉汀合成工艺改进及千克级产品的制备                                     ·2265·


                 kilogram scale with an overall yield of 60.66% and a purity of 99.86%.
                 Key words: agomelatine; one-pot aromatization-reduction; process optimization; kilogram  scale;  drug
                 materials


                 阿戈美拉汀（Agomelatine）为法国 Service 公               难去除，增加了后处理步骤            [10] ；（2）以甲基丙烯酸
                                      [1]
            司研制的褪黑素类抗抑郁药 ，是经美国食品药品                             烯丙酯为氢受体，5% Pd/C 为催化剂进行脱氢反应，
            监督管理局批准上市的新型抗抑郁药，属于褪黑素                             此法反应条件温和，适合工业化生产，但是甲基丙
            类 MT1 和 MT2 激动剂、5-HT2C 受体激动剂。2011                  烯酸烯丙酯作为氢受体受到专利保护；（3）以 10%
            年 11 月 28 日进入中国市场，其治疗效果明显，得到广                      Pd/C 为催化剂进行脱氢反应，其用量为 20%（以Ⅲ
                    [1]
            泛的应用 。关于阿戈美拉汀的合成已有很多研究                     [2-5] 。  物质的量计），存在催化剂用量大、成本高的问题                    [10] 。
                              [7]
                     [6]
            岳国亮等 和李俊丽 对阿戈美拉汀的合成专利进行                            通常制备Ⅴ有 3 种方法：（1）采用 NaBH 4 /金属氯
            了分析，提出了合成阿戈美拉汀的 3 种方法：（1）                          化物为还原剂      [12] ，产物后处理较繁琐，需要加酸、
            以 7-甲氧基-1-四氢萘酮（Ⅱ）为原料，与溴乙酸乙                         脱溶、加水、过滤、萃取、调 pH 和萃取等步骤；（2）
            酯经 Reformatsky 反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧                    采用 Raney Ni 还原   [13] ，此工艺需要氢气，对生产设
            基-1-萘基)乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱                          备要求较高，有操作风险；（3）将 7-甲氧基-1-萘乙
            水消除、还原、乙酰化制得阿戈美拉汀（Ⅰ），反                             醇与苯磺酰氯反应得 7-甲氧基-1-萘乙基苯磺酸酯，
                                       [8]
            应步骤长，Ⅰ的收率低于 30% 。（2）以Ⅱ为原料，                         与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，经水合肼还原转化为
            与氰乙酸在苄胺和庚酸存在下缩合得到(7-甲氧基-3,4-                       Ⅴ。大多数研究是以Ⅱ为起始原料，通过缩合、芳
            二氢-1-萘基)乙腈（Ⅲ）；以甲基丙烯酸烯丙酯为氢                          构化、还原和乙酰化反应制备阿戈美拉汀，但各步
                                                                                          [4]
            受体、5% Pd/C（Pd 质量分数为 5%，下同）为催化                      反应中均有副产物（即杂质） 。
            剂，在甲苯中回流、脱氢芳构化，得到(7-甲氧基-1-                             本文重点是对阿戈美拉汀合成工艺进行改进，
                                                                                          [8]
            萘基)乙腈（Ⅳ）。在含氨的乙醇介质中加入 Raney                         并制备千克级产品。根据文献 报道，在化合物Ⅲ
            Ni，在 3 MPa 的 H 2 下搅拌对其进行还原，随后加入                    的芳构化反应中，所用氢受体是受专利保护的甲基
                                                                           [9]
            盐酸，将其转化成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺（Ⅴ）的                         丙烯酸烯丙酯 ，而丙烯酸烯丙酯                [14] （Ⅶ）不在此
            盐酸盐，最后与乙酸钠和乙酸酐经乙酰化反应生成                             专利保护内，且Ⅶ常压下沸点为 122  ℃（46~47  ℃/
                                 [9]
            Ⅰ，Ⅰ的总收率为 72% 。而采用 2,3-二氯-5,6-二氯                    5.33 kPa），甲基丙烯酸烯丙酯沸点为 144  ℃，故
            基苯醌（DDQ）代替甲基丙烯酸烯丙酯进行脱氢芳                            Ⅶ更易于从反应液中分离；因此，选用Ⅶ为氢受体，
            构化，改进后Ⅰ的总收率为 76%             [10] 。（3）以 1-溴-7-     5% Pd/C 为催化剂进行脱氢反应，在甲苯中回流反
            萘酚为原料，经格氏反应、酯化反应制备了三氟乙                             应得到Ⅳ。在还原反应中，以甲酸铵为氢供体，5%
            酸 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酯，与叠氮化钠反应，再                       Pd/C 为催化剂，用氢转移还原Ⅳ生成Ⅴ，此步反应
            经 Pd/C 氢化还原得Ⅴ，最后经乙酰化得到Ⅰ，Ⅰ                          除了用 Pd/C 和 Raney Ni   [15-16] 为催化剂外，其他种类
            的总收率为 70%      [11] 。综上，方法（1）反应步骤长，                催化剂鲜见文献报道。Raney Ni 催化剂虽能用于化
            且总收率低于 30%；方法（3）虽然总收率达 70%，                        合物Ⅴ的制备，但不能用于芳构化反应制备化合物
            但反应过程中使用了剧毒且危险的叠氮化钠，不适                             Ⅳ。由于芳构化脱氢和氢转移还原都用 5% Pd/C 为
            合工业化生产；而方法（2）总收率最高为 72%，                           催化剂，投料一次接力 2 个反应，同时将芳构化和
            所用试剂及反应条件更为简便优化。因此，本文选                             还原两步合并为“一锅煮”工艺，减少了催化剂的用
            择方法（2）进行工艺优化制备Ⅰ。                                   量，降低了成本，并将合成阿戈美拉汀的步骤缩短
                 由此可见，合成阿戈美拉汀的关键中间体是化                          为 3 步。通过小试得出最优条件后，在千克级生产
            合物Ⅳ和Ⅴ。制备Ⅳ通常有 3 种方法：（1）采用                           中，为降低生产成本，将 Pd/C 和各步反应过程中使
            DDQ 为脱氢剂，但其相对分子质量（简称分子量）                           用的溶剂甲苯进行回收套用。改进后的阿戈美拉汀
            大，且易生成黑色的副产物 DDQ-H 2 ，在反应液中                        合成路线如下所示：
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