Page 186 - 《精细化工）》2023年第10期

第 40 卷第 10 期 精 细 化 工 Vol.40, No.10
2023 年 10 月 FINE CHEMICALS Oct. 2023

医药与日化原料
阿戈美拉汀合成工艺改进及千克级产品的制备

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羊志林 ，杨汉跃 ，闫显光 ，刘子镔 ，张珍明 ，王 昊
（1. 江苏海洋大学 药学院，江苏 连云港 222005；2. 江苏德源药业股份有限公司，江苏 连云港
222047；3. 江苏海洋大学 环境与化学工程学院，江苏 连云港 222005）
摘要：在庚酸和苄胺催化下，7-甲氧基-1-四氢萘酮（Ⅱ）与氰乙酸缩合得到了(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)
乙腈（Ⅲ）；然后以 5% Pd/C（Pd 质量分数为 5%）为催化剂，丙烯酸烯丙酯（Ⅶ）为氢受体，化合物Ⅲ
经芳构化-还原“一锅煮”，先制备(7-甲氧基-1-萘基)乙腈（Ⅳ），不需分离直接加入甲酸铵为氢供体，制
备(7-甲氧基-1-萘基)乙胺（Ⅴ）。芳构化反应优化条件为：Pd/C 用量为 5.0%（以Ⅲ的质量计）、n(Ⅲ)∶
n(Ⅶ)=1.0∶1.1、回流反应时间 4.0 h。在上述反应条件下，Ⅲ的转化率为 100%，Ⅳ的选择性为 92.12%。在
n(Ⅲ)∶n(甲酸铵)=1∶4、反应温度 70 ℃、反应时间 2.0 h 的还原反应优化条件下， 中间体Ⅴ的收率为 83.47%。
最后，中间体Ⅴ与盐酸反应制得(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐（Ⅵ），Ⅵ与乙酰氯反应得到阿戈美拉汀（Ⅰ），
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反应总收率为 64.72%。并用 HNMR、 CNMR、MS、FTIR 对中间体及产物结构进行表征，该工艺经千克
级放大实验，反应总收率为 60.66%，产物纯度为 99.86%。
关键词：阿戈美拉汀；芳构化-还原“一锅煮”反应；工艺优化；千克级；医药原料
中图分类号：TQ460.6 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2023) 10-2264-07

Improvement of agomelatine synthesis process and
preparation of kilogram-scale product

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YANG Zhilin , YANG Hanyue , YAN Xianguang , LIU Zibin ,
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ZHANG Zhenming , WANG Hao
（1. School of Pharmacy, Jiangsu Ocean University, Lianyungang 222005, Jiangsu, China; 2. Jiangsu Deyuan
Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222047, Jiangsu, China; 3. School of Environmental and Chemical Engineering,
Jiangsu Ocean University, Lianyungang 222005, Jiangsu, China）
Abstract: (7-Methoxy-3,4-dihydro-1-naphthyl)acetonitrile ( Ⅲ ) was prepared from condensation of
7-methoxytetralone (Ⅱ) and cyanoacetic acid under the catalysis of heptanoic acid and benzylamine, and
reacted with allyl acrylate (Ⅶ) via one-pot aromatization-reduction catalyzed by 5% Pd/C (Pd mass fraction
is 5%) to obtain (7-Methoxy-1-naphthyl)acetonitrile (Ⅳ). (7-Methoxy-1-naphthyl)ethylamine (Ⅴ) was then
synthesized by direct addition of ammonium formate as hydrogen donor into the pot without separation.
Under the optimum aromatization reaction conditions of Pd/C dosage (based on the mass of compound Ⅲ)
5.0%, n(Ⅲ)∶n(Ⅶ)=1.0∶1.1, and reaction time 4.0 h, the conversion rate of Ⅲ and the selectivity of Ⅳ
reached 100% and 92.12%, respectively. Under the optimal reduction reaction conditions of n(Ⅲ)∶
n(HCO 2NH 4)=1∶4, reaction temperature 70 ℃, and reaction time 2.0 h, the yield of intermediate Ⅴ was
83.47%. The reaction between intermediate Ⅴ with hydrochloric acid led to the production of
(7-Methoxy-1-naphthyl) ethylamine hydrochloride (Ⅵ). Finally, agomelatine (Ⅰ) with a total yield of
64.72% was obtained from the reaction of compound Ⅵ and acetyl chloride. The product and
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intermediates were characterized by HNMR, CNMR, MS and FTIR. This process was scaled up on a

收稿日期：2023-02-14; 定用日期：2023-04-11; DOI: 10.13550/j.jxhg.20230095
基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（52103042）；江苏省可见光催化材料工程研究中心开放课题项目（JECVCM202204）；
连云港市“花果山英才计划”科技副总项目资助（2019.12）；江苏省大学生创新创业项目（SY202111641637002）
作者简介：羊志林（1997—），男，硕士生，E-mail：1358571891@qq.com。联系人：张珍明（1964—），女，教授，E-mail：zhenming_zhang@
163.com。