Page 208 - 《精细化工》2023年第11期

·2520· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

理论值 459.1，实测值 459.2。 物抗 MRSA 活性较弱，仅化合物Ⅲb、Ⅲn 和Ⅲo 对
1.2.2 抗菌活性测试 MRSA 有一定的抑制作用；但该类衍生物对 FREC
参照文献[17]，以苯唑西林和诺氟沙星为对照 的活性较显著，化合物Ⅲb、Ⅲc、Ⅲh、Ⅲm、Ⅲn
药，采用倍比稀释法，于超净化工作台上，取无菌 和Ⅲo 对 FREC 的 MIC 分别为 32、64、32、32、16
96 孔板，设置阴性对照（左 1 列）与阳性对照（右 和 64 μg/mL。该类衍生物对革兰氏阴性菌（E. coli
1 列），从第 2 列到第 11 列，依此倍比稀释法加入 和 FREC）的活性显著，化合物Ⅲb、Ⅲc、Ⅲh 和Ⅲm
药液与菌液，混匀。于恒温箱中 37 ℃培养 24 h， 对 E. coli 的活性与对照药苯唑西林一致，化合物Ⅲn
观察结果，凡外观清晰者均为无菌生长，以无细菌 的抗 E. coli 活性优于苯唑西林，接近对照药诺氟沙
生长的药物浓度为最低抑菌浓度（MIC）。 星；化合物Ⅲc 和Ⅲo 对 FREC 的活性与苯唑西林一
致，化合物Ⅲb、Ⅲh、Ⅲm 和Ⅲn 对 FREC 的活性
2 结果与讨论
优于苯唑西林，且远远优于诺氟沙星（氟喹诺酮药

2.1 合成条件优化 物）。另外，该类化合物对革兰氏阳性菌（金葡菌
以Ⅲa 的合成为例，考察不同缩合剂种类对反 和耐甲氧西林金葡菌）的活性不够显著，仅化合物
应的影响，按照 1.2.1.3 节的方法，控制反应温度为 5 Ⅲb、Ⅲn 和Ⅲo 的抗 MRSA 活性与对照药相当或较
℃，结果见表 1。由表 1 可知，DCC/DMAP 为缩合 优。综上，化合物Ⅲb 和Ⅲn 的抗菌活性最为显著，
剂时，Ⅲa 收率为 33 %，当缩合剂为 EDCl/HOBT 前者对 S. aureus、E. coli、MRSA 和 FREC 的 MIC
体系时，Ⅲa 收率最高，达到 60%。 值分别为 32、16、 256 和 32 μg/mL，后者对 S. aureus、
E. coli、MRSA 和 FREC 的 MIC 值分别为 32、8、
表 1 缩合剂种类对Ⅲa 收率的影响 128 和 16 μg/mL。
Table 1 Effect of condensation agent kinds on yield of Ⅲa
缩合剂 DCC/DMAP DCC/NHS EDCl/HOBT 表 3 目标化合物的 MIC
Table 3 MIC of target compounds
Ⅲa 收率/% 33 51 60
化合物 MIC/(μg/mL)
在 EDCl/HOBT 体系下，进一步考察了反应温 R 1 R 2 S. aureus E. coli MRSA FREC
度对Ⅲa 收率的影响，结果见表 2。由表 2 可知，反 Ⅲa CH 2Ph H 128 64 1028 128
应温度在–10 ℃时，无Ⅲa 生成；反应温度由–5 ℃ Ⅲb CH 2Ph 2-F 32 16 256 32
升高到 0 ℃时，Ⅲa 收率由 29%提高至 66%；而在 Ⅲc CH 2Ph 4-F 64 16 1024 64
Ⅲd H >1024 >1024 >1024 >1024
反应温度为 5 ℃时，Ⅲa 收率有所下降，为 60%； CH 3
Ⅲe CH 3 2-F 512 1024 >1024 >1024
反应温度为 10 ℃时，Ⅲa 收率仅为 47 %。表明反
Ⅲf CH 3 4-F 1024 1024 >1024 >1024
应温度对该缩合反应有较大影响，温度太低或太高
Ⅲg CH(CH 3) 2 H 512 128 1028 128
都不利于反应的发生。因此，反应温度控制在 0 ℃。
Ⅲh CH(CH 3) 2 2-F 64 16 512 32

Ⅲi CH(CH 3) 2 4-F 64 64 >1024 256
表 2 反应温度对Ⅲa 收率的影响
Ⅲj CH 2CH(CH 3) 2 H >1024 1024 >1024 ＞1024
Table 2 Effect of reaction temperature on yield of Ⅲa
Ⅲk CH 2CH(CH 3) 2 2-F 1024 512 >1024 512
温度/℃
Ⅲl CH 2CH(CH 3) 2 4-F 512 1024 >1024 1024
–10 –5 0 5 10
Ⅲm H H 128 16 512 32
Ⅲa 收率/% 0 29 66 60 47
Ⅲn H 2-F 32 8 128 16
Ⅲo H 4-F 64 32 256 64
2.2 抗菌活性 苯唑西林 0.5 16 256 64
表 3 为目标化合物的 MIC。由表 3 可知，目标物 诺氟沙星 1 4 128 >1024
对 S. aureus、E. coli、MRSA 和 FREC 有不同程度的
抑制活性。其中，化合物Ⅲb、Ⅲc、Ⅲh、Ⅲi、Ⅲn 由表 3 进一步分析该类衍生物的构效关系，得
和Ⅲo 对 S. aureus 有较好的抑制作用，MIC 分别为 出如下结论：（1）含苯丙氨酸、缬氨酸和甘氨酸的
32、64、64、64、32 和 64 μg/mL；化合物Ⅲa、Ⅲb、 衍生物抗菌活性更好，含丙氨酸和亮氨酸的目标物
Ⅲc、Ⅲh、Ⅲi、Ⅲm、Ⅲn 和Ⅲo 对 E. coli 的抗菌活 抗菌活性不显著，表明不同氨基酸结构和抗菌活性
性较好，MIC 分别为 64、16、16、16、64、16、8 强弱有直接关系，有可能与靶标的结合有关。（2）
和 32 μg/mL。同时，从表 3 中还可看出，目标化合 大多氟取代的目标化合物的抗菌活性更优，如 MIC：