Page 205 - 《精细化工》2023年第11期

第 11 期 董向涛，等: 含氨基酸结构的磺酰胺衍生物合成与生物活性 ·2517·

自 20 世纪 30 年代发现第一种磺胺类抗菌药物 课题组在通式 A 基础上，通过分子杂交策略，进一
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百浪多息（Prontosil）后，开启了磺胺的医学新时代 。 步在结构中引入氨基酸片段，设计合成了 15 个新型
不同结构的磺胺类化合物表现出多种生物活性，如 衍生物Ⅲ，并对其进行抗菌活性研究。期望 3 种药
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抗高血压 、抗菌 、抗真菌 、抗炎 、抗肿瘤 [6] 效片段组合成的小分子类肽衍生物Ⅲ能产生更好的
[7]
和碳酸酐酶抑制剂 等。其中，磺胺在抗菌方面的应 抗菌活性或抗耐药菌活性，获取有研究前景的先导
用尤为多见，如磺胺噻唑、磺胺甲 唑和柳氮磺吡啶 或候选化合物。
具有抗菌谱广、疗效好、价廉等优点，广泛用于临床。
1 实验部分
随着抗菌药物在临床上的大量使用，其耐药性
是人类面临的重要威胁，因此，需要新的抗菌药效 1.1 试剂与仪器
团和（或）抗菌剂来克服这一难题 [8-9] 。分子杂交作
苯磺酰氯、甘氨酸、L-丙氨酸、L-亮氨酸、L-
为一种经典的药物设计策略，旨在通过结合两种或
缬氨酸、L-苯丙氨酸、亚磷酸二乙酯、苯甲醛、邻
两种以上药效结构来创建与靶标有更好作用的新杂 氟苯甲醛、对氟苯甲醛、三氟甲磺酸铝〔Al(OTf) 3 〕、
交分子 [10] 。本课题组前期基于该策略，设计了不同
乙酸铵、N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）、N-羟基
系列的含氨基膦酸酯结构的磺酰胺衍生物（通式 A，
丁二酰亚胺（NHS）、1-羟基苯并三唑（HOBT）、
结构如下所示），结果发现，不同系列的磺酰胺和
1-(3- 二甲氨基丙 基 )-3- 乙基碳 二亚胺 盐 酸 盐
氨基膦酸酯基团组合的新杂交化合物均具有潜在的 （EDCl），化学纯，百灵威化学试剂公司。石油醚
抗菌活性，且对耐药菌有抑制作用 [11-13] 。
（馏程 60~90 ℃）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）等
其他试剂均为分析纯，成都金山化学试剂公司。标
准菌株：金黄色葡萄球菌（S. aureus）、大肠杆菌
（E. coli）购于青岛海博生物技术有限公司；耐药菌
株：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐氟
喹诺酮大肠杆菌（FREC），由遵义医科大学附属医
院分离提供。

氨基酸及小分子肽衍生物作为抗菌肽模拟物， X-4 型数显熔点测定仪，上海精密仪器仪表有
生物兼容性好，易渗透到组织，具有靶向性，对宿 限公司；Varian 400 MHz 核磁共振波谱仪，美国
主有选择性好、安全性高等特点 [14-16] ，不同类型的氨 Varian 技术公司；Agilent 6460 液质联用仪，美国
基酸衍生物具有显著的抗菌活性和广谱抗菌性能，不 Agilent 技术公司。
易诱导产生耐药性，在抗菌药物设计与结构改造中应 1.2 方法
用广泛。 1.2.1 目标化合物的合成
基于此，为了获取活性更优的抗菌化合物，本 目标化合物的合成路线如下所示：

1.2.1.1 中间体Ⅰ的制备 调节 pH 至 1，室温放置，结晶，过滤，蒸馏水洗涤，
在 50 mL 反应瓶中，加入含 5 mmol 氨基酸的 红外灯下干燥 30 min，得到白色固体，即中间体Ⅰ。
碳酸钠溶液（0.848 g 碳酸钠溶于 10 mL 水），再加 1.2.1.2 中间体Ⅱ的制备
入 4 mmol（0.51 mL）苯磺酰氯，升温至 75 ℃，搅 称取 20 mmol（2.5405 g）亚磷酸二乙酯、25
拌反应 0.5 h，TLC 监测反应〔V(乙酸乙酯)∶V(石油 mmol 芳香醛和 20 mmol（1.5401 g）乙酸铵于 50 mL
醚)=10∶1〕，完毕，用浓盐酸（质量分数为 37%） 反应瓶中，室温反应 10 min，再加入 0.1 mmol