Page 70 - 《精细化工》2023年第5期

·990· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

患者在治疗过程中会对多种结构不同、作用机制各
异的抗肿瘤药物产生耐药性，这种现象被称为
[2]
“MDR” 。据估计，患者 90%以上的治疗失败是
由 MDR 引起的，存活的癌细胞对药物没有反应，
[3]
导致肿瘤复发 。
MDR 涉及复杂而多样的作用机制，这些机制可
以在肿瘤发展和治疗过程中同时发生，从而导致癌
症复发，并最终导致患者死亡。因此，对 MDR 分
子机制的准确理解是开发有效治疗方法的第一步。
耐药通常分为两类：内在耐药（化疗前存在）和获

得性耐药（由化疗药物诱导）。两种表型 MDR 的 图 1 药物耐药性的一般机制
[4]
发生涉及多种因素 ，相关机制可以概括为以下 6 点： Fig. 1 General mechanisms of drug resistance

（1）药物摄取减少；（2）药物新陈代谢；（3）药
药物摄取减少。药物与许多分子反应，形成复
物外流增加；（4）特定药物靶点的减少/丢失/改变；
杂的形态分布，并且可以通过被动扩散、内吞或主动
（5）DNA 修复增强；（6）衰老逃逸。总体而言，
运输进入细胞。然而，除了药物本身的生物化学性质，
如果细胞内药物浓度显著降低或诱导细胞凋亡和
质膜是阻止药物到达细胞内的主要障碍。其中，三磷
DNA 损伤等调节途径改变，则抗癌药物无效。除了 酸腺苷结合盒（ABC）转运体和多药耐药细胞中常见
分子水平上的这些变化，肿瘤微环境（TME）在 的脂代谢（神经酰胺途径）改变会导致脂质双层生物
[5]
MDR 的发展中也起着关键作用 。例如：异常的血 物理性质的改变，从而显著降低药物摄取 。
[9]
管和淋巴系统导致肿瘤内高压和缺氧，进一步限制 药物新陈代谢。药物一旦进入细胞，药物代谢
了药物对肿瘤的渗透。因此，亟需开发新的药物递 酶就是细胞抵抗的第二道防线。其中，谷胱甘肽转
送体系，既能将化疗药物递送到肿瘤深处，又具有 移酶、细胞色素 P4503A 和乙醛脱氢酶相关的Ⅱ相
克服肿瘤 MDR 的能力。用于癌症治疗的新型纳米 酶是临床上最重要的药物代谢酶，主要作用是使药
[6]
药物代表了一种创新和具有前景的治疗方法 ，使 物解毒并增加其在恶性肿瘤细胞中的表达。治疗药物
用被动和主动靶向增强药物在癌细胞中的摄取和选 由细胞色素 P450 酶和环氧化物水解酶代谢，其代谢
择性细胞内蓄积来减轻其对正常组织的毒性，从而 物可与Ⅱ相酶结合并将活性物质转化为亲水性无毒
克服传统小分子化疗药物的各种限制。纳米药物递 代谢物结合物，随后，ABC 转运体将其排出体外。
送系统的设计使疏水药物增溶，实现多种药物组合 药物外流增加。药物通过 ABC 超家族的跨膜蛋
输送、增加药物剂量在肿瘤部位的蓄积以及克服癌 白介导和三磷酸腺苷（ATP）水解成二磷酸腺苷
[7]
细胞的耐药性 。 （ADP）和磷酸（Pi）供能的主动运输从细胞内流
本文概述了利用纳米粒子（NPs）逆转癌细胞 出 [10] 。肿瘤中与 MDR 相关的 3 个主要外排泵，包
MDR 的策略。重点介绍了各种配体功能化的纳米粒 括 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和
子和具有不同刺激反应能力的纳米粒子在克服 MDR MDR 相关蛋白 1（MRP1） [11] 。此外，由非 ABC 药
方面的进展，讨论了这些纳米药物的材料设计、结 物转运体介导的，如肺耐药蛋白（LRP）在各种 MDR
构以及克服 MDR 的效果。 癌细胞系中过表达，导致药物在靶细胞内排出，从
而显著抑制化疗药物的疗效。
1 肿瘤多药耐药机制 药物靶点改变。表皮生长因子受体（EGFR）作
为一种以表皮生长因子为配体的酪氨酸激酶家族的
化疗是目前治疗转移性癌症最有效的方法之 跨膜糖蛋白，在多种恶性肿瘤中过度表达，是癌症
一，不幸的是，大量患者在治疗过程中会产生耐药 治疗的重要靶点。LEE 等 [12] 研究发现，由于 EGFR
[8]
性。ASSARAF 等 报道，每年新增的 MDR 表型癌 外显子 2~7 的缺失造成部分配体结合域丢失，导致
症病例超过 50 万例。因此，了解 MDR 机制对于 表皮生长因子受体Ⅲ型（EGFRvⅢ）突变，这可能
避免化疗失败至关重要。MDR 可由多种机制引 会对治疗产生耐药性。
起，如药物摄取减少、药物新陈代谢、药物外流 DNA 修复增强。癌细胞为持续生存会改变
增加、药物靶点改变、DNA 修复增强、衰老逃逸 DNA 修复途径，这是耐药的另一个主要原因。许多
（图 1）。此外，TME 特殊的 pH 梯度也与 MDR 化疗药物，如顺铂（Cisplatin，Pt）和 5-氟尿嘧啶
的形成有关。 （5-FU）都是通过诱导 DNA 损伤来杀死癌细胞。