Page 71 - 《精细化工》2023年第5期
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第 5 期                    葛界芳，等:  抑制癌症治疗多药耐药性的纳米药物递送体系                                    ·991·


            受损细胞对抗癌药物的 DNA 损伤反应（DDR）可                          寡糖（VES-g-CSO）和环状 RGD 修饰的 d-α-生育酚
            能通过 DNA 损伤修复导致药物疗效降低，从而导                           聚乙二醇 1000 琥珀酸酯（TPGS）多功能给药体系
            致耐药性     [13] 。                                    靶向递送蟾毒灵（BU）提高耐药结肠癌的治疗效果。
                 衰老逃逸。在调节细胞存活中起关键作用的是                          负载 BU 的 VES-g-CSO/TPGS-RGD 混合胶束直径
            Bcl-2 蛋白家族，该家族包括抗凋亡成员（Bcl-2、                       为 140.3 nm，通过增加细胞凋亡率和抑制 P-gp 外排
            Bcl-XL、Mcl-1）和促凋亡成员（BAX、Bak）等              [14] 。  克服 MDR。与游离 BU、负载 BU 的 VES-g-CSO
            癌细胞通过增加抗凋亡蛋白活性或降低促凋亡蛋白活                            （ BU@VeC ）胶 束 、 VES-g-CSO/TPGS 混合 胶束
            性避免细胞程序性死亡，产生耐药性。                                  （BU@VeC/T）相比，VES-g-CSO/TPGS-RGD 混合胶
                 TME 可能与抗癌治疗的内在耐药有关。TME                        束（BU@VeC/T-RGD）在人结肠癌阿霉素耐药株
            是一个高度复杂和异质的集合，不仅由癌细胞组成，                            （ LOVO/ADR ）和 人结肠癌 草酸铂耐 药细胞
            还包括免疫系统和上皮细胞，以及这些细胞分泌的                             （HCT116/LOHP）中表现出良好的稳定性、较高的
            物质  [15] 。MEHRAJ 等 [16] 报道，癌细胞在酸性（pH 6.5~          细胞内摄取和较强的细胞毒性（图 2）。
            7.1）外环境可能导致耐药性。癌细胞通过质子转运                               富含精氨酸的细胞穿透肽（CPPs），特别是源
            体的质子泵和 pH 传感器的调节，形成所谓的“反                           于 HIV-1 病毒的 TAT 肽，被证明是将纳米粒子转移
            向 pH 梯度”，细胞内 pH 升高，细胞外 pH 降低。                      到细胞核中的有效载体。最近，JIANG 等                [19] 设计了
            反向的 pH 梯度损害了弱碱抗癌药的分布，使癌细
                                                               一种基于 TAT 多肽修饰的分级靶 向纳米微球
            胞能够逃避细胞凋亡而导致耐药。                                    （ DA TAT-NP/Pt）。分级靶向是一种新的靶向策略，


            2   纳米药物递送体系                                       包括基于高渗透长滞留（EPR）效应的肿瘤组织靶
                                                               向和基于靶向配体或正电荷的肿瘤细胞靶向两个阶
                 纳米药物递送体系在癌症诊断和治疗方面得到                          段。NPs 在不同的递送阶段需要不同的表面电荷，
            了广泛的研究，并通过影响 ABC 转运体相关的药物                          带负电荷的 2,3-二甲基马来酸酐（DA）掩蔽 TAT 肽，
            外排机制，成为克服 MDR 的最佳载体。这些纳米                           从而避免血液循环的快速清除，并通过 EPR 效应有
            载体提高了难溶药物的稳定性，最大限度地减少了                             效地蓄积到肿瘤组织中。屏蔽的 TAT 在胞外 pH 作
            药物清除，延长治疗药物在局部肿瘤部位的停留时                             用下重新激活，重新激活的             DA TAT-NP/Pt 与带负电
            间，并改变了药物的血液循环和组织分布。基于纳                             荷细胞膜的强烈静电相互作用增强了细胞内化，并
            米粒子的给药体系使大量合理设计的治疗性纳米药                             靶向细胞核，导致 Pt-DNA 加合物的显著增加，从
            物成为可能。                                             而使耐药细胞对化疗药物敏感。这一策略为克服药
            2.1   配体辅助纳米粒子克服多药耐药                               物传递生理障碍提供了一种潜在的可能，并有望在
            2.1.1   多肽类配体                                      未来的临床中应用。
                 细胞内化效率是纳米粒子克服多药耐药的主要                              在化疗中靶向线粒体的多功能聚合物可以破
            决定因素。NPs 可以与配体结合进行主动靶向，通                           坏线粒体以抑制 ATP 的产生和激活细胞凋亡，从而
            过受体介导的内吞作用帮助细胞有效摄取并改善多                             克服 MDR。其中， D (KLAKLAK) 2 （KLA）是一种
            药耐药肿瘤细胞中的药物蓄积，同时避免 P-gp 介导                         带正电荷的线粒体靶向促凋亡多肽，当达到阈值浓
            的药物外流。多肽因多功能性、稳定性、易结合性                             度（10 µmol/L）时，能够靶向线粒体并破坏线粒体
            和对宿主的低免疫原性成为备受关注的配体。此外，                            膜。LIU 等    [20] 设计了一种偶联融合蛋白的树枝状
            多肽能特异性地促进纳米粒子对肿瘤细胞的渗透，                             DNA 纳米载体。融合蛋白由 PsTag 多肽〔一种由 5
            增强纳米粒子在肿瘤部位的蓄积。到目前为止，已                             个氨基酸（P、S、T、A 和 G）组成的新型无电荷
            经确定用于克服癌细胞 MDR 的潜在多肽包括                             和非结构重组多肽〕、基质金属蛋白酶 2（MMP2）
            RGD、TAT、KLA、K237、IF-7 等（表 1）。                      和 KLA 融合而成。结果表明，该纳米载体在人乳
                 带有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，                   腺癌阿霉素耐药细胞（MCF-7/ADR）中表现出较强
            RGD）序列的蛋白质通过与表面受体整合素结合，                            的耐药逆转能力。由 KLA 修饰的纳米载体可以有
            将细胞锚定在细胞外基质上。特别是，RGD 与整合                           效地将药物输送到敏感和耐药癌细胞的线粒体，通
            素 ανβ 3 受体具有高度亲和力，这些整合素受体在                         过线粒体靶向给药和激活线粒体凋亡通路可以克
            内皮细胞和许多类型的癌症上过度表达，从而使整                             服多药耐药。此外，与以线粒体为靶标的亲脂性阳
            合素成为癌症治疗的热门靶点              [17] 。YUAN 等 [18] 采用    离子（TPP）相比，KLA 修饰的纳米载体能表现出
            乳化-溶剂挥发法制备了维生素 E 琥珀酸酯接枝壳                           更高的安全性。
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