Page 75 - 《精细化工》2023年第5期
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第 5 期 葛界芳，等: 抑制癌症治疗多药耐药性的纳米药物递送体系 ·995·
然而，由于肿瘤微环境的复杂性和肿瘤的异质 MDR 至关重要。pH 响应型纳米粒子是逆转 MDR
性，单一配体纳米递送体系的疗效仍然有限。近年 的有效方法。因为实体瘤中存在 pH 梯度（细胞外
来，双配体纳米药物由于具有多种功能而引起了研 6.5~7.2，内小体 5.0~5.5，溶酶体 4.0~5.0），这些
究人员的极大兴趣 [30] 。结合两种靶向配体可以提高 纳米粒子在生理 pH 下保持稳定，但在酸性环境中
特定肿瘤细胞对纳米药物的选择性和摄取，尤其是 由于不稳定酸的水解或化学基团质子化而崩溃，导
具有两种表面受体的细胞。其中，基于叶酸和线粒 致药物释放。
体定位序列（MLS）功能化的 NDs 递送体系，在 CHEN 等 [38] 将抗癌药物（DOX）和化疗增敏剂
MCF-7/ADR 细胞中，对 DOX 摄取显著增加，规避 吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）成功地共包裹
了 P-糖蛋白介导的耐药性，显著提高 DOX 对 在 pH 敏感的聚合物纳米粒子中，以克服耐药性，
MCF-7/ADR 细胞的杀伤能力 [31] 。该载体具有双功 提高治疗效果。双载药纳米粒子呈球形，直径约
能的靶向配体，可用于多模式成像、线粒体靶向和 220 nm，负电位，具有良好的生理稳定性。在酸性
克服 MDR，这也为肿瘤治疗提供新思路。YAO 等 [32] 条件下，邻位酯键断裂，导致 DOX 和 PDTC 释放。
成功合成了 PEG-pp-PE 和 FA-PEG-PE 两种功能聚合 与其他酸不稳定的键如缩酮和缩醛相比，邻位酯键
物，并构建了负载 DSB 的双靶向纳米粒子胶束 在弱酸性条件下更敏感，这可能有助于肿瘤细胞中
（MMP/FR）。MMP2 的触发下 PEG 脱壳，纳米粒 药物的快速释放。
子胶束结构保持不变，先前隐藏的 FA 暴露在胶束 SHAO 等 [39] 通过物理嵌入的方法将 DOX 和槲
表面，提高了癌细胞的药物摄取。此外，双靶向胶 皮素 （ QUR ） 封装到空心 介孔 SiO 2 纳米粒 子
束可以有效克服耐药细胞的耐药性，并使药物治疗 （HMSNs）中，得到 HMSNs@QD 粒子，对其引入
敏感化。 一种对 pH 敏感的聚多巴胺（PDA）膜（HMSNs-
2.2 刺激响应型纳米药物 PDA@QD）。通过迈克尔加成反应在 PDA 膜表面
2.2.1 内源性刺激响应型纳米药物 修饰甲氧基聚乙二醇胺（mPEG-NH 2 ）保护层（PDA-
2.2.1.1 pH 响应型 PEG），得到载体 HMSNs-PDA-PEG@QD，其有效
尽管纳米递送系统可以通过 EPR 效应显著促进 地抑制了非特异性蛋白质的吸附，从而提高了血液
药物在肿瘤组织的蓄积，但药物在细胞内转运过程 循环的稳定性（图 5）。当 HMSNs-PDA-PEG @QD
中的低效释放也会导致多药耐药肿瘤细胞内药物 到达癌细胞部位后，这两种药物在酸性微环境中释
浓度降低。因此，药物的快速释放对于抑制肿瘤 放，QUR 通过抑制 P-gp 来增强 DOX 的抗癌活性。
图 5 HMSNs-PDA-PEG@QD 合成过程示意图（a）；多巴胺与 5,6-二羟基吲哚通过氧化聚合和迈克尔加成反应合成聚
乙二醇偶联多巴胺薄膜（b） [39]
Fig. 5 Schematic diagram of preparation process of HMSNs-PDA-PEG@QD (a); Synthesis of PEG-conjugated polydopamine film
through oxidative polymerization and Michael addition reaction with dopamine and 5,6-dihydroxyindole (b) [39]
