Page 77 - 《精细化工》2023年第5期

第 5 期 葛界芳，等: 抑制癌症治疗多药耐药性的纳米药物递送体系 ·997·

2.2.1.3 酶响应型 的存在下分解成具有核定位序列的聚酰胺树枝状大分
酶响应型纳米粒子是一种有选择性将化疗药物 子（DOX/PAMAM-NLS），见图 7。这种结构转换
输送到耐药细胞的新兴策略。作为触发剂的酶有很 赋予了 DOX/sNDF-CD47 对多细胞肿瘤球体的深度
强的优势，例如：酶可以在温和条件下催化复杂的化 穿透、溶酶体逃逸和核定位的能力，具有良好的细
学反应，并且特异性识别底物。在 MDR 肿瘤的所有 胞毒性和抗药性。此类纳米药物体系既能克服一系
特异性酶中，MMP2 可以降解细胞外基质的成分，这 列生理屏障，又能有效地控释治疗药物，实现了高
是血管生成、侵袭和转移的关键效应因子。因此， 肿瘤靶向性和 MDR 逆转。尽管酶响应型纳米粒子的
MMP2 为构建在肿瘤微环境中具有转化能力的纳米 设计和应用已取得了很大进展，但仍有局限。这是由
药物制剂提供了一个非常有利的触发机制。 于该体系依赖于酶对其底物的高度特异性。因此，需
根据这一策略，MO 等 [43] 报道了一种尺寸可控的 要对酶特异性底物进行合理化学设计，以构建具有精
纳米递送体系（DOX/sNDF-CD47），其可以在 MMP2 确的酶响应能力的纳米粒子。

图 7 DOX/PAMAM-pepAds、腺苷修饰的 CD47 肽（Ad-CD47 peptide）和 β-环糊精聚合物（poly-B-CD）自组装成隐
形 DOX/sNDF-CD47 和在 MMP2 存在下将 DOX/sNDF-CD47 分解成 DOX/PAMAM-NLS 的示意图 [43]
Fig. 7 Schematic of the self-assembly of DOX/PAMAM-pepAds, adenosine modified CD47 peptide (Ad-CD47 peptide) and
β cyclodextrin polymer (poly-β-CD) and into stealth DOX/sNDF-CD47 and schematic diagram of disassembly of
DOX/sNDF-CD47 into DOX/PAMAM-NLS in the presence of MMP2 [43]

2.2.2 外源性刺激响应型纳米药物 在 39 ℃熔点的温敏相变特性，该体系在 MCF-7/ADR
2.2.2.1 光热响应型 细胞内释放的 DOX 较多，且分布于细胞核（图 8）。
实体瘤具有多种生理屏障，如高间质压力和致 与游离 DOX 的半抑制浓度（IC 50）（74.51 mg/L）
密的细胞外基质，在很大程度上影响纳米粒子的摄 相比，该纳米体系的 IC 50 仅为 0.48 mg/L。光热响应
取和穿透。为克服这些障碍，光热疗法（PTT）已经 型纳米药物载体能够吸收近红外光，并将其转化为
引起了极大关注。与正常组织相比，肿瘤组织温度异 热，用于肿瘤细胞的渗透。然而，光的穿透深度仍
常，在 40~43 ℃范围内的热疗可以激活肿瘤细胞的 是制约其在肿瘤深部组织中应用的障碍。因此，该
凋亡机制，从而有效地杀死肿瘤细胞 [44] 。 体系对浅表肿瘤更有效。
GAO 等 [45] 合成了通过美国食品药品监督管理局 2.2.2.2 磁场响应型
（FDA）批准的自组装药物的纳米粒子（T/DOX- 将抗肿瘤药物固定在磁性纳米载体中，辅以聚
ICG），该系统包括化疗药物 DOX、光敏剂吲哚菁绿 焦于病变部位的外部磁场，可以提高靶点的药物浓
（ICG）和 P-gp 调节剂 TPGS。T/DOX-ICG 纳米粒子 度，并可以最大限度地减少对健康组织的副作用。
具有良好的荧光强度和光热转化性能。T/DOX-ICG 纳 磁性纳米载体通常在磁场的引导下用氧化铁 [47] 或氧
米粒子的荧光强度是游离 ICG 的 5.53 倍，温度比游 化锰 [48] 修饰，以逆转肿瘤细胞的耐药。
离 ICG 高 17.14 ℃。近红外光作用下的 T/DOX-ICG LI 等 [49] 通过静电作用将氧化铁/金（Fe 3 O 4 /Au）
纳米粒子对多药耐药细胞具有较高的细胞毒性，其 纳米粒子负载到多孔硅纳米粒子（PSiNPs）中，构
细胞存活率仅为 8.75%。该体系具有良好的抑制 建了 PSiNPs@Fe 3 O 4 /Au 纳米复合载体。该纳米复合
P-gp 和近红外（NIR）引导的 PTT 的特性，为治疗 载体具有较高的载药量，在磁场的作用下，PSiNPs@
肿瘤 MDR 提供了新思路。此外，YU 等 [46] 开发了一 Fe 3 O 4 /Au 纳米复合载体携带的抗癌药物进入 MCF-
种 NIR 触发的 DOX 和 ICG 共释放体系，在金纳米笼 7/ADR 细胞核的量急剧增加，从而改善了 DOX 分
（AuNC）的多孔碳基质（PCM）中填充 DOX、ICG 子在 MCF-7/ADR 细胞核中的蓄积。对于磁触发纳
和肉豆蔻醇，并通过 Au—S 键在表面修饰生物素化的 米递送体系，外部磁场是引导纳米粒子在病变处蓄
聚乙二醇，称为 DOX/ICG@Biotin-PEG-AuNC-PCM。 积的关键。因此，暴露的频率和时间需要针对不同
利用金纳米笼（AuNC）的近红外光热效应和豆蔻醇 的纳米粒子进行优化。