Page 184 - 精细化工2019年第10期

·2150· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷

作为极性非质子性溶剂，一方面对无机碱有较大的 下进行反应，二步消除反应在 KOH/DMSO 体系中
溶解度，另一方面其对阳离子的溶剂化能力远大于 于 110 ℃进行），以环丙基乙炔的单程收率为基准，
阴离子，从而使氢氧根离子裸露而具有较强的碱性。 环丙基甲基酮和 PCl 5 的单耗分别为 2.6 和 7.2 t/t。
[9]
在优化的反应条件下，环丙基乙炔单程收率可达 49%。 Dupont 工艺 需在反应体系中加入大量喹啉（单耗
2.3 三乙胺套用对反应的影响 为 48 t/t）以促进反应发生，即使假定其可回收且不
在本文所用的双碱消除反应体系中，氢氧化钾 占据主要原辅材料成本，环丙基甲基酮和 PCl 5 的单
作为常用无机碱便宜易得，三乙胺虽然在价格和操 耗依然分别达到 3.3 和 16.4 t/t。SK 能源与化学公司
作性上较叔丁醇钾有较大的优越性，但面向工业化 Kwon 等人 [10] 的工艺其原辅材料成本除包括环丙基
仍然存在以下问题：（1）作为有机碱，综合考虑相 甲基酮和 PCl 5 （单耗分别为 3.0 和 8.2 t/t）外，还包
对分子质量和单价，其成本仍较无机碱高；（2）反 括单耗高达 10.7 t/t 的叔丁醇钾，原辅材料成本远超
应后生成大量三乙胺盐酸盐，作为三废处理难度较 产品本身的价格。此外，两种工艺 [9-10] 氯代反应温
大。为解决这一问题，本文进一步研究了三乙胺的回 度均需控制在10 ℃，本工艺提升为 10~15 ℃，可
收套用性能，三乙胺套用次数对反应的影响见表 3。 有效降低能耗和对设备的要求。综上，本工艺技术
经济性相比现有工艺更为优越。
表 3 三乙胺套用对反应的影响
Table 3 Effect of triethylamine application on reaction
3 结论
a
序号 套用次数 收率/%
1 1 46
以环丙基甲基酮为原料，经氯化、三乙胺促进
2 2 50
一步消除反应、氢氧化钾促进二步消除反应合成了
3 3 49
4 4 47 依非韦伦关键中间体环丙基乙炔，以环丙基甲基酮
5 5 48 计环丙基乙炔总收率可达 49%。与文献报道的合成
注：a—每次套用补充约三乙胺体积的 20%，反应条件同 方法相比，本路线具有原材料便宜易得、目标产物
1.3 节。 收率高、操作简便等特点，更利于工业化。

由表 3 可知，将一步消除反应的蒸馏釜残溶解 参考文献：
后用氢氧化钠中和可释放游离的三乙胺，该体系经 [1] Pierce M E, Choudhury A, Parsons R L, et al. Asymmertric synthesis
分液、萃取、干燥、过滤等工序可回收约 80%的三 of benzoxazinones: US5932726[P]. 1999-08-08.
[2] Thompson A S, Corley E G, Grabowski E J, et al. Asymmertric
乙胺，套用到一步消除反应环丙基乙炔收率未见明 synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,
4-dihydro-2H-3, 1-benzoxazinone-2-one: US5633405[P]. 1997-03-27.
显降低。
[3] Thompson A, Corley E G, Huntington M F, et al. Lithium
2.4 本工艺与文献相关工艺的对比 ephedrate-mediated addition of a lithium acetylide to a ketone:
Solution structures and relative reactivities of mixed aggregates
本文进一步对本工艺与文献相关工艺的经济性 underlying the high enantioselectivities[J]. J Am Chem Soc, 1998,
做了对比，结果见表 4。 120(9): 2028-2038.
[4] Camille A C, Kerry G, Peter H S, et al. A process for the preparation
of efavirenz: US20170057937A1[P]. 2017-03-02.
表 4 本工艺与文献相关工艺的经济性对比 [5] Fortunak J M, Wang Z, Yin J. Process for the preparation of
Table 4 Economic comparison of the process and literature cyclopropylacetylene: US6297410B1[P]. 2001-10-02.
related processes [6] Fortunak J M, Wang Z, Yin J. Process for the preparation of
cyclopropylacetylene: US6049019[P]. 2000-04-11.
b
a
酮单耗 PCl 5 单耗 氯代温度/℃ 其他 [7] Brands K M. Synthesis of cyclopr opylacetylene in a one-pot process
using a diazo-keto-hosphonate: GB2355988[P]. 2001-09-05.
本工艺 2.6 7.2 10~15 其他原材料消耗价
[8] Nakanonobu (仲泽信), Mitani Tomichi (三谷利道), Satake Yuichi
值较低，约占 10% (佐竹庸一), et al. Method for preparing cyclopropylacetylene
DuPont 3.3 16.4 10 喹啉单耗 48，是否 derivative: CN1200917C [P]. 2005-05-11.
工艺 套用未知；78 ℃ [9] Choudhury A. Process for the preparation of cyclopropylacetylene:
US6235957B1[P]. 2001-05-22.
冷冻收集产品 [10] Schmidt S E, Salvatore R N, Jung K W, et al. Efficient syntheses of
SK 工艺 3.0 8.2 10 叔丁醇钾单耗 10.7 cyclopropylacetylene, a crucial synthetic intermediate for efavirenz
(DMP-266)[J]. Synlett, 1999, 12: 1948-1950.
注：a—环丙基甲基酮单耗，以收率和投料量为基准计算， [11] Watts Paul, Chada Sravanthi. Method for the manufacture of
t/t；b—以收率和投料量为基准计算，t/t。 efavirenz: WO2018154414A1[P]. 2018-08-30.
[12] Tian P P, Cai S H, Liang Q J, et al. Palladium-catalyzed

difunctionalization of internal alkynes via highly regioselective
在考虑三乙胺回收的情况下，本工艺中环丙基 6-endo cyclization and alkenylation of enynoates: Synthesis of
multisubstituted pyrones[J]. Org Lett, 2015, 17(7): 1636-1639.
甲基酮和 PCl 5 的成本约占 90%的原辅材料成本。在 [13] Vohradska N, Sanchez-Carnerero E M, Pastierik T, et al. Controlled
优化的反应条件下（即氯代反应在 3%吡啶存在下 photorelease of alkynoic acids and their decarboxylative deprotection
for copper-catalyzed azide/alkyne cyclo addition[J]. Chem Commun,
10~15 ℃进行，一步消除反应在三乙胺存在下回流 2018, 54(44): 5558-5561.