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第 2 期 于丽君，等: 非均相氧化法制备利福霉素 S
C==O 的亲电反应、酰胺键开环聚合及乙酰氧基水解
[5]
等副反应的发生 。因此，氧化方式及氧化条件对
生产过程具有重要影响。工业上，主要采用水基均
相氧化 SV 制 S，基本工艺过程为：SV 发酵液经板
框过滤后，以漂白粉为氧化剂进行均相氧化，然后
经萃取、洗涤、浓缩、结晶等步骤获得固体 S
SV 水溶性较差，发酵液中效价约为 5000~6000
U/mL，且其中的微细固形颗粒、蛋白质等有机杂质
及可溶性的无机杂质，使氧化过程副反应较多，产
[5]
物 S 的空时收率较低〔3.53 g/(Lh)〕 。同时，萃
–
取过程中，反应液携带的 Cl 易与不锈钢表面氧化膜
上的阳离子结合成可溶性氯化物，造成设备腐蚀 。
为提高生产过程中利福霉素的收率，有报道指
出，可采用有机溶剂-水体系为反应介质。涂志英
等分别在甲醇、乙醇等极性有机溶剂中，加入氧化
剂水溶液均相氧化利福霉素 B 制备利福霉素 O，以
甲醇为溶剂可确保反应原料液具有较高的反应物浓
度，反应条件温和，产物收率（77%）较为理想；
Löw [10] 等分别研究了甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂
中利福霉素 B 一步法合成利福霉素 S 时产品的收
率，发现当 V(甲醇)∶V(水)=99∶1 时，可较快地获
得 S，收率为 68%，空时收率为 189.4 g/(Lh)，与传
统氧化工艺〔0.33 g/(Lh)〕相比，空时收率显著增
加。但甲醇-水均相体系中产物的分离需在酸性条件
进行，易发生副反应 [11] ；同时产生大量含酸废水，
增加了后续环保处理成本。
本文提出一种反应与分离相耦合的非均相氧化
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新工艺，工艺流程如下：
[6-7] 。
[8]
SV 发酵液经连续多级离心萃取，有机相洗涤
后，以乙酸丁酯/水两相体系为反应溶剂，在氧化剂
作用下通过非均相氧化方式得到 S，然后经静置分
液，浓缩结晶等步骤获得固体 S。该工艺采用连续
多级离心萃取的方法提高原料液的品质，减少了发
酵液中杂质对 SV 氧化反应的影响，降低了氧化副
反应发生几率；其次，以乙酸丁酯/水两相体系为反
应溶剂不仅大幅度提高了原料液中反应物的浓度，
而且实现了反应和分离过程的耦合。酯相的 SV 及
水相的氧化剂分别由两相主体扩散至液膜层，反应
生成 S 及相应的盐，由于二者在两相中的分配差异
显著，产物 S 和盐随即由液膜层分别向酯水两相主
体传递，使得 S 位于酯相主体，盐位于水相主体，
简化了后续分离操作 [12-13] ，同时，水相中盐的存在
使其离子强度增强，促进了水酯两相的快速分离，
避免了 S 的深度氧化，提高了产品的收率和纯度。
此外，在 SV 非均相氧化过程中，水相氧化剂以液
滴形式分散于连续相乙酸丁酯相中，极大地降低了
–
Cl 与不锈钢设备的接触几率，一定程度上解决了设
备腐蚀问题。
本文重点考察了乙酸丁酯/水两相体系中 SV 的
[9] 氧化过程，以氧化效果为考察指标，确定了适宜的
氧化剂；并在此基础上研究氧化剂浓度、氧化剂与
SV 物质的量比、温度、反应时间、pH 等工艺条件
对氧化效果的影响及其机理，为工艺过程的控制及
优化提供了理论指导。
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
利福霉素 SV，工业级，沈阳同联药业有限公司；
过氧乙酸复合消毒液 A 液（质量分数≥15%），过氧
乙酸复合消毒液 B 液（质量分数≥15%），上海哈勃
化学技术有限公司；亚硝酸钠、乙酸丁酯、次氯酸
钙、磷酸二氢钾、一水合柠檬酸、次氯酸钠、无水
硫代硫酸钠、乙醇均为 AR，过氧化氢（质量分数为