Page 153 - 《精细化工》2020年 第10期

第 37 卷第 10 期 精 细 化 工 Vol.37, No.10
2020 年 10 月 FINE CHEMICALS Oct. 2020

医药与日化原料
EZH2 甲基转移酶抑制剂的设计、合成及其抑制活性

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张晓攀，姚志艺
（上海应用技术大学 化学与环境工程学院，上海 201418）

摘要：对 2-(3-甲基-6-甲氧基喹唑啉-2-氨基)-6-(1-苯基-1H-四唑-5-硫甲基)-4-嘧啶酮（DCE-254）进行了分子对接，
设计、合成了 14 个 DCE-254 类似物。以 4-氯乙酰乙酸乙酯、1-苯基-5-巯基四氮唑、盐酸胍、取代苯甲酰氯、
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取代异硫氰酸酯等为原料，合成了这些类似物Ⅴa~Ⅵh。采用 MS、 HNMR 和 CNMR 对这些类似物的结构进
行了表征。H3K27me 放射性甲基化抑制测试得到了 5 个具有较强甲基化抑制作用的 DCE-254 类似物，活性最
好的是 N-[4-羟基-6-(1-苯基-1H-四氮唑-5-硫甲基)-2-嘧啶]-N′-2-甲氧基-5-甲基苯基硫脲（Ⅵf），其甲基化抑制率
达到 77%，优于 DCE-254 的 70%。
关键词：EZH2 甲基转移酶；甲基化抑制剂；抗肿瘤活性；医药原料
中图分类号：TQ464.8 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2020) 10-2083-07

Synthesis and methylation inhibitory activity of EZH2
methyltransferase inhibitors

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ZHANG Xiaopan, YAO Zhiyi
（School of Chemical and Environmental Engineering, Shanghai Institute of Technology, Shanghai 201418, Shanghai, China）

Abstract: Molecular docking of 2-[(6-methoxyquinazolin-2-yl)amino]-6-{[(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]
methyl}pyrimidin-4-(3H)-one (DCE-254) was carried out and 14 analogues were designed and synthesized.
Analogues Ⅴa~Ⅵh were synthesized using ethyl 4-chloroacetoacetate and 1-phenyl-5-mercaptotetrazole,
guanidine hydrochloride, substituted benzoyl chloride and substituted isothiocyanate and so on as raw
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materials. These compounds were characterized by MS, HNMR and CNMR. Five kinds of DCE-254
analogues with strong methylation inhibition were obtained by the radioactive methylation inhibition assay
of H3K27me. Among them, 1-(2-methoxy-5-methylphenyl)-3-{6-oxo-4- [(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]
methyl}-1,6-dihydropyrimidin-2-ylthiourea (Ⅵf) showed the most active, and the methylation inhibition
rate was 77%, which was better than that of DCE-254 (70%).
Key words: EZH2 methyltransferase; methylation inhibitor; antitumor activities; drug materials

EZH2 是 PcG（Polycomb Group）蛋白家族中 剂分子包括：GSK126、EPZ005687、EI1、UNC1999、
PRC2 蛋白复合物的一个催化亚基，能够和另外两 BIX-01294 等。这些分子大部分含有吡啶酮-苯甲酰
个非催化配体 EED 和 SUZ12 形成络合物作用于组 胺核心结构 [8-13] ，见图 1，其选择性都不高，甲基
蛋白 H3 赖氨酸位点 K27 调节其甲基化，维持基因 化抑制率偏低 [14-15] 。因此，寻找更优化的 EZH2 组
[1]
表达处于抑制状态，调控细胞增殖和细胞周期 。 蛋白甲基转移酶抑制剂成为当务之急 [16-17] 。
研究表明，很多癌症与 EZH2 组蛋白甲基转移酶的 目前，该类抑制剂的发现手段主要为高通量筛
过度表达有关 [2-3] 。因此，以 EZH2 为靶点的抗肿瘤 选 [18-19] ，需要消耗大量的人力物力。2020 年 1 月，
[4]
药物成为当今研究的热点 。以 EZH2 为靶标的抗 FDA 批准的全球首个 EZH2 抑制剂 Tazemetostat 是
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肿瘤药物不断涌现。文献 [5-7] 报道证实的 EZH2 抑制 Epizyme 公司在筛选超过 1.8×10 个化合物后得到的

收稿日期：2020-03-17; 定用日期：2020-06-29; DOI: 10.13550/j.jxhg.20200209
基金项目：国家自然科学基金（21472208）
作者简介： 张晓攀（1988—），男，硕士，E-mail：744793278@qq.com。联系人：姚志艺（1973—），男，教授，E-mail：yao88cn@126.com。