Page 158 - 《精细化工》2020年 第10期

·2088· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 37 卷

样品对 H3K27me 甲基化抑制率（I）按式（1） 表 1 DCE-254 类似物 H3K27me 甲基化抑制率
计算： Table 1 Methylation inhibition rate of DCE-254 analogs to
H3K27me
v  v
I/%  DMSO Sample  100 （1） 序号 化合物 I /%
v DMSO 1 Ⅴa 3
式中：v Sample 为加样品组的酶反应初速度，mol/(L·s)； 2 Ⅴb –6
v DMSO 为 DMSO 组（即空白组）酶反应初速度， 3 Ⅴc 11
mol/(L·s)。 4 Ⅴd 34
1.4.2 DCE-254 类似物蛋白结合打分 5 Ⅴe 53
为了研究 DCE-254 类似物的甲基化抑制活性和 6 Ⅴf 67
其结构之间的关系，结合 SYBXYL 2.0 分子模拟软 7 Ⅵa 13
件，借助图 3 的模型对 14 种 DCE-254 结构类似物 8 Ⅵb –1
与 SET 结构域的结合进行了模拟打分 [23] 。 9 Ⅵc 25
10 Ⅵd –5
2 结果与讨论 11 Ⅵe 69
12 Ⅵf 77
2.1 H3K27me 甲基化抑制率测试结果与分析 13 Ⅵg 51
对化合物Ⅴa~Ⅴf，Ⅵa~Ⅵh 进行了 H3K27me 14 Ⅵh 54
蛋白的甲基化抑制率测试，结果见表 1。 15 DCE-254 70
由表 1 可以看出，具有较小体积 C 区域的化合
从Ⅵa~Ⅵh 的甲基化抑制率来看，对 DCE-254
物相对 DCE-254 有更高的 H3K27me 甲基化抑制活
性。其中化合物Ⅵf 对 H3K27me 蛋白的甲基化抑制 的 C 部分进行硫脲化改造得到的化合物整体上具有
率最高，达到了 77%，大于 DCE-254 的 70%。化合 较高的甲基化抑制活性。其中Ⅵe、Ⅵf、Ⅵg、Ⅵh
物Ⅴf 和Ⅵe 对 H3K27me 蛋白的甲基化抑制率分别 的甲基化抑制率分别达到了 69%、77%、51%、54%。
达到了 67%和 69%，基本与 DCE-254 相持平。Ⅵg、 Ⅵb、Ⅵc、Ⅵd 的甲基化抑制率分别达到了–1%、
Ⅵh 对 H3K27me 蛋白的甲基化抑制率分别达到了 25%、–5%远低于 DCE-254，活性较差。以上结果
51%和 54%，都超过了 50%以上。 表明，喹啉环的存在对化合物的甲基化抑制活性存
从Ⅴa~Ⅴf 的甲基化抑制率来看，在对 DCE-254 在一定阻碍作用，使用较小的环结构替代能增加化
的 C 部分进行苯甲酰基化改造的过程中，随着苯环 合物的甲基化抑制活性。
上吸电子取代基的增加，化合物对 H3K27me 蛋白的 2.2 DCE-254 类似物的计算机打分
甲基化抑制率呈增加的趋势。对位带有三氟甲基的 DCE-254 类似物的模拟打分结果见表 2，其中，
化合物Ⅴf 甲基化抑制率达到 67%，与 DCE-254 结 残留物后面的数字代表氨基酸残基序号。由表 2 可
果类似。Ⅴa~Ⅴe 的甲基化抑制率小于 DCE-254。 知，总分越高越好；氢键数量越多越好。

表 2 目标化合物的模拟结果
Table 2 Simulation results of the target compounds
化合物 总分 氢键数目 残留物（残留物和氢键相互作用） 相互作用类型
Ⅴa 3.3622 2 天冬酰胺 572，酪氨酸 579 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
Ⅴb 10.6236 3 酪氨酸 579，赖氨酸 703，赖氨酸 718 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
Ⅴc 11.3980 2 缬氨酸 582，赖氨酸 639 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
Ⅴd 12.0369 3 丙氨酸 736，酪氨酸 579，天冬酰胺 640 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
Ⅴe 11.7924 4 苏氨酸 573，天冬酰胺 572(2)，谷氨酰胺 575，丙氨酸 736， 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
酪氨酸 579
Ⅴf 14.9996 4 丙氨酸 736(2)，甘氨酸 216，丝氨酸 214 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
Ⅵa 10.7243 4 天冬氨酸 189(2)，天冬酰胺 640，赖氨酸 574 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
Ⅵb 4.4959 2 酪氨酸 701，酪氨酸 579 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
Ⅵc 14.5874 4 赖氨酸 639，丙氨酸 736，酪氨酸 579，缬氨酸 582 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
Ⅵd 15.3727 6 酪氨酸 579，赖氨酸 639，苏氨酸 573，丙氨酸 736，赖氨 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
酸 718(2)