Page 159 - 《精细化工》2020年 第10期

第 10 期 张晓攀，等: EZH2 甲基转移酶抑制剂的设计、合成及其抑制活性 ·2089·

续表 2
化合物 总分 氢键数目 残留物（残留物和氢键相互作用） 相互作用类型
Ⅵe 14.5430 3 天冬酰胺 572，赖氨酸 718(2) 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
Ⅵf 17.9600 5 酪氨酸 579，天冬酰胺 572，缬氨酸 582(2)，谷氨酰胺 575 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
Ⅵg 14.1127 4 天冬酰胺 640，酪氨酸 701，缬氨酸 582，丙氨酸 736 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
Ⅵh 11.4539 4 酪氨酸 579，酪氨酸 701(2)，赖氨酸 639 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用
DCE-254 14.3606 3 天冬酰胺 640(2)，谷氨酰胺 575 氢键、π-π 相互作用、静电相互作用

甲基化抑制率相对较高的Ⅴf、Ⅵe、Ⅵf、Ⅵg、 [5] MARX J. Protein tail modification opens way for gene activity[J].
Science, 2006, 311(5762): 757.
Ⅵh 模拟打分也具有较高的分数，且模拟打分较高 [6] GlASER S, SCHAFT J, LUBITZ S, et al. Multiple epigenetic
的化合物其实测放射性甲基化抑制率也较高，氢键 maintenance factors implicated by the loss of MLL2 in mouse
development[J]. Development, 2006, 133(8): 1423-1432.
的个数也较多。这可能与这些分子能与 EZH2 的 SET [7] UMLAUF D, GOTO Y, CAO R, et al. Imprinting along the Kcnq1
domain on mouse chromosome 7 involves repressive histone
结构域形成较多的氢键，具有较强的结合能力有关。
methylation and recruitment of poly-comb group complexes[J]. Nat
但某些分子如Ⅵc 和Ⅵd，虽然相对于 DCE-254 具有 Genet, 2004, 36(12): 1296-1300.
[8] LAN F, MATSON C, MULLIGAN P, et al. Histone demethylation
较高的模拟打分分数，与蛋白之间形成的氢键个数 mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1[J]. Cell,
也多于 DCE-254，但具有较低的甲基化抑制率，需 2004, 119(7): 941-953.
[9] SHI Y C, MATSON F, LAN S, et al. Regulation of LSD1 histone
要进行进一步的分子对接和实验验证。合成的 14 个 demethylase activity by its associated factors[J]. Molecular Cell,
化合物都存在氢键、π-π 相互作用和静电相互作用。 2009, 19(6): 857-864.
[10] HUANG J, DORSEY J, CHUIKOV S, et al. G9a and Glp:
Methylatelysine 373 in the tumor suppressor p53[J]. J Biol Chem,
3 结论 2010, 285(13): 9636-9641.
[11] FALNES P O, JOHANSEN R F, SEEBERG E. Alka-mediated
oxidation demethylation reverses DNA damage in Escherichia
作者通过对 EZH2 组蛋白甲基转移酶抑制剂进 coli[J]. Nature, 2002, 419(6903): 178-182.
行分子对接，分析了 DCE-254 的构效关系，设计出 [12] SONG D Q, WANG Y M, DU N N, et al. Synthesis and activity
evaluation of benzoylurea derivatives as potential antiproliferative
14 个 DCE-254 类似物。这些类似物保留了 DCE-254 agents[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19: 755-758.
的核心药效团的 A、B 部分，在 C 部分进行了苯甲 [13] SASAKI M, IKEDA H, ITATSU K, et al. The over expression of
polycomb group proteins Bmi1 and EZH2 is associated with the
酰化或者硫脲化。最终这 14 个 DCE-254 类似物通 progression and aggressive biological behavior of hepatocellular
carcinoma[J]. Laboratory Investigation, 2008, 88: 873-882.
过 1 个共用中间体结合各种取代苯甲酰氯或取代苯 [14] CAI M Y, TONG Z T, ZHENG F, et al. EZH2 protein: A promising
13
1
异硫氰酸酯而被合成，并用 HNMR、 CNMR 和 immunomarker for the detection of hepatocellular carcinomas in liver
needle biopsies[J]. Gut, 2011, 60: 967-976.
MS 进行了表征。合成出的 14 种 DCE-254 类似物进 [15] KNUTSON S K, WARHOLIC N M, WIGLE T J, et al. Durable
行了放射性甲基化测试。最终得到了一种甲基化抑 tumor regression in genetically altered malignant rhabdoid tumors by
inhibition of methyltransferase EZH2[J]. PNAS, 2013, 110(19):
制率大于 DCE-254 的 DCE-254 类似物Ⅵf，其抑制 7922-7927.
[16] SUDO T, UTSUNOMIYA T, MIMORI K, et al. Clinicopathological
率高达 77%。同时得到了 4 个抑制率基本和 DCE-254
significance of EZH2 mRNA expression in patientswith hepatocellular
相持平的类似物Ⅴf、Ⅵe、Ⅵg、Ⅵh ，对应的抑制 carcinoma[J]. Br J Cancer, 2005, 92(9): 1754-1758.
[17] KIKUCHI J, KINOSHITA I, SHIMIZU Y, et al. Distinctive
率分别 67%、69%、51%、54%。在对 DCE-254 的 C expression of the polycom group proteins Bmil polycomb ring finger
部分进行苯甲酰基化改造过程中，随着苯环上吸电 oncogene and enhancer of zeste homolog 2 innonsmall cell lung
cancers and their clinical and clinicopathologic significance[J].
子取代基的增加，甲基化抑制率呈增加的趋势。对 Cancer, 2010, 116(12): 3015-3024.
DCE-254 的 C 部分进行硫酰化改造得到的化合物整 [18] LIAV A, ANGALA S K, BRENNAN P J, et al. N-D-aldopentofuranosyl-
N′-[p-(isoamyloxy)phenyl]-thiourea derivatives: Potential anti-TB
体上具有较高的甲基化抑制活性。5 种 DCE-254 类 therapeutic agents[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18(8): 264-2651.
[19] MCCABE M T, OTT H M, GANJI G, et al. Graves EZH2 inhibition
似物均有开发成 EZH2 甲基转移酶抑制剂的潜力，
as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating
为开发先导化合物提供了一种可能的方向。 mutations[J]. Nature, 2012, 492: 108-112.
[20] KIM K H, ROBERTS C W M. Targeting EZH2 in cancer[J]. Nature
Medicine, 2016, 22(2): 128-134.
参考文献： [21] CAI S, WENG Y, LIU P L, et al. Knockdown of ST7-AS1 inhibits
[1] WU L, MURAT P, MATAK-VINKOVICD, et al. Binding interactions migration, invasion, cell cycle progression and induces apoptosis of
between long noncoding RNA HOTAIR and PRC2 proteins[J]. gastric cancer[J]. Oncology Letters, 2020, 19(1): 777-782.
Biochemistry, 2013, 52: 9519-9527. [22] WU Y L, HU J C, DING H, et al. Identification of novel EZH2
[2] DOKMANOVICM, MARKS P A. Prospects: Histone deacetylase inhibitors through pharmacophore-based virtual screening and
inhibitors[J]. J Cell Biochem, 2005, 96(2): 293-304. biological assays[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,
[3] LI G, REINBERG D. Chromatin higher-order structures and gene 2016, 26(15): 3813-3817.
regulation[J]. Curr Opin Genet Dev, 2011, 21(2): 175-186. [23] DONG M H, CHEN Y J, REN Y J, et al. Molecular modeling
[4] LIU T, HOU L C, HUANG Y Y. EZH2-specific microRNA-98 studies, synthesis and biological evaluation of dabigatran
inhibits human ovarian cancer stem cell proliferation via regulating analogues as thrombin inhibitors[J]. Bioorganic & Medicinal
the pRb-E2F pathway[J]. Tumour Biol, 2014, 35: 7239-7247. Chemistry, 2015, 24(2): 73-84.