Page 169 - 《精细化工》2020年第11期

第 11 期 张成龙，等: 诺蒎酮-噻唑腙类化合物的合成及其抑菌活性
（15.1 mmol）。制得的产物分别为 6,6-二甲基-3-(4-
硝基苄亚基)双环[3.1.1]庚烷-2-酮（Ⅰb）、3-(4-氟
苄亚基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-酮（Ⅰc）、6,6-
二甲基-3-(4-甲基苄亚基)二环[3.1.1]庚烷-2-酮（Ⅰd）、
3-(4-氯苄亚基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-酮（Ⅰe）。
1.2.1.3 缩氨基硫脲类化合物（Ⅱa~Ⅱe）的合成
以Ⅱ a 的合 成为例。 取 中间体Ⅰ a 0.68 g
（3 mmol）溶于 20 mL 乙醇，再依次加入氨基硫脲
0.40 g（4.4 mmol）和 3 mol/L 盐酸（0.3 mL），加热
至 80 ℃，TCL 跟踪监测反应〔V(石油醚)∶V(乙酸
乙酯)=1∶1〕，4 h 反应结束；经冷却、减压蒸干溶
剂、柱层析分离纯化〔V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶
1〕，得化合物 2-(3-亚苄基-6,6-二甲基双环[3.1.1]
庚-2-亚基)肼-1-硫代甲酰胺（Ⅱa）。
Ⅱb~Ⅱe 的合成方法同Ⅱa。
1.2.2 诺蒎酮-噻唑腙类化合物（Ⅲa~Ⅲo）的合成
以Ⅲa 的合成为例。50 mL 两口烧瓶中分别加入
Ⅱa 0.89 g（3.0 mmol）、溴代苯乙酮 0.62 g（3.1 mmol）
和无水乙醇（15 mL），室温搅拌，反应过程中有固
体析出，TCL 跟踪监测反应〔V(石油醚)∶V(乙酸乙
酯)=8∶1〕，6 h 反应结束；抽滤，得淡黄色固体，
真空干燥，得目标化合物Ⅲa。
Ⅲb~Ⅲo 的合成方法同Ⅲa。
1.3 结构表征
以 CDCl 3 、氘代吡啶（C 5 D 5 N）为溶剂，TMS
为内标，用 400 MHz 核磁共振波谱仪，对所有合成
1
的目标化合物进行 HNMR 和 13 CNMR 表征；采用
高分辨质谱（HRMS）对目标化合物进行测试。
1.4 抑菌活性测试
向 250 mL 锥形瓶中加入 2.1 g 水解酪蛋白（M）
肉汤复合培养基和 100 mL 蒸馏水，121 ℃灭菌
30 min，作为金黄色葡萄球菌和 GIM-1.279 的培养
基。向 250 mL 锥形瓶中加入 2.6 g 马铃薯葡萄糖水
复合培养基和 100 mL 蒸馏水，在 121 ℃灭菌锅中
灭菌 30 min，作为白色念珠菌的培养基。挑取少量
菌种溶于无菌水的烧杯中，用无菌水稀释至相当于
0.5 麦氏比浊标准悬液。取 50 µL 上述菌悬液，并用
相应的无菌培养基稀释 1000 倍，作为初始菌悬液。
在 96 孔板中依次配制 225.00、112.50、56.25、28.12、
14.08、7.03、3.52、1.76、0.88 µg/L 质量浓度的样
品溶液，并分别加入 100 µL 初始菌悬液，以 100 L
含体积分数 3%的二甲基亚砜水溶液的无菌培养基
和 100 µL 初始菌悬液的混合液作为空白对照组。金
黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌于 37 ℃培养 24 h，
白色念珠菌于 30 ℃培养 24 h。培养结束后，与空
白对照组比较，抑制 80%以上菌生长的最低药物质
·2315·
量浓度作为最低抑菌质量浓度（MIC）。MIC 为测出
来的抑菌质量浓度除以稀释倍数，其中，稀释倍数
为 2 倍。
2 结果与讨论
2.1 诺蒎酮-噻唑腙类化合物的结构表征
2-[2-(3-亚苄基-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)
肼基]-4-苯基噻唑（Ⅲa）：黄色固体，产率 78.4%，
1
m.p. 176.5~177.4 ℃。 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ:
12.56 (s, 1H, N—H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H, C 12 —H,
C 16 —H), 7.52 (d, J=7.0 Hz, 2H, C 25 —H, C 29 —H),
7.48 (s, 1H, C 22 —H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H, C 13 —H,
C 15 —H), 7.39 (t, J=7.0 Hz, 2H, C 26 —H, C 28 —H), 7.30
(m, 2H, C 14 —H, C 27 —H), 6.74 (s, 1H, C 10 —H),
3.00~2.89 (m, 2H, C 1—H, C 3—H), 2.62 (m, 1H, C 4—H),
2.07 (m, 2H, C 2—H), 1.34 (m, 1H, C 4—H), 0.95 (s, 6H,
13
C 8 —H, C 9 —H); CNMR (CDCl 3 ,100 MHz), δ: 169.6
(C 19 ), 166.2 (C 6 ), 140.91 (C 21 ), 136.26 (C 5 ), 131.23
(C 11 ), 131.03 (C 24 ), 130.57 (C 10 ), 130.23 (C 12 , C 16 ),
129.35 (C 25 , C 29 ), 128.84 (C 13 , C 15 ), 128.49 (C 26 , C 28 ),
125.97 (C 14 , C 27 ), 101.23 (C 22 ), 44.83 (C 1 ), 42.65 (C 3 ),
39.73 (C 7 ), 32.06 (C 4 ), 29.24 (C 2 ), 22.41 (C 8 ), 21.98
+
(C 9 ); HRMS (ESI), m/Z: C 25 H 26 N 3 S [M+H] 理论值
400.1849, 测试值 400.1853。
2-[2-(3-亚苄基-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基)
肼基]-4-(4-氟苯基)噻唑（Ⅲb）：黄色固体，产率
80.4%，m.p. 203.5~204.3 ℃。 HNMR (400 MHz,
1
CDCl 3), δ: 12.54 (s, 1H, N—H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 2H,
C 12 —H, C 16 —H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 2H, C 25 —H,
C 29 —H), 7.49 (s, 1H, C 22 —H),7.45 (d, J=7.8 Hz, 2H,
C 13 —H, C 15 —H), 7.40(d, J=8.5 Hz, 2H, C 26 —H,
C 28 —H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H, C 14 —H), 6.65 (s, 1H,
C 10 —H), 2.95~2.84 (m, 2H, C 1 —H, C 3 —H), 2.63 (m ,
1H, C 4—H), 2.23 (m, 2H, C 2—H), 1.56 (m, 1H, C 4—H),
13
0.94 (s, 6H, C 8 —H, C 9 —H); CNMR (100 MHz,
CDCl 3 ), δ: 169.41 (C 19 ), 166.02 (C 27 ), 163.79 (C 6 ),
139.67 (C 21 ), 136.71 (C 5 ), 131.11 (C 11 ), 130.68 (C 10 ),
130.17 (C 25 , C 29 ), 128.56 (C 24 ), 128.23 (C 12 , C 16 ),
127.89 (C 13 , C 15 ), 123.86 (C 14 ), 116.92 (C 26 , C 28 ),
100.54 (C 22 ), 44.53 (C 1 ), 42.40 (C 3 ), 39.45 (C 7 ), 31.77
(C 4 ), 27.90 (C 2 ), 22.15 (C 8 ), 21.69 (C 9 ); HRMS (ESI),
+
m/Z: C 25 H 25 FN 3 S [M+H] 理论值 418.1760, 测试值
418.1761。
4-{2-[2-(3- 亚苄基 -6,6- 二 甲基二 环 [3.1.1] 庚
烷-2-亚基)肼基]噻唑-4-基}苯酚（Ⅲc）：黄色固体，
1
产率 70.4%，m.p. 132.6~133.2 ℃。 HNMR (400 MHz,
C 5D 5N), δ: 8.43 (d, J=8.6 Hz, 2H, C 12—H, C 16—H),
7.87 (t, J=8.5 Hz, 3H, C 13 —H, C 14 —H, C 15 —H), 7.65