Page 144 - 《精细化工》2020年第3期

·562· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 37 卷

此路线 Wittig 反应过程中产生的副产物三苯基氧膦 全反式番茄红素。本文应用一种 α-取代-α,β-不饱和
回收比较困难，Roche 公司与 BASF 公司解决了三 醛的制备方法于番茄红素的合成中，以期为高效合
苯基氧膦的还原再生问题，实现了番茄红素的工业 成番茄红素提供理论和技术支持。
化生产 [13] 。Wittig-Horner 作为 Wittig 反应的改良反
应，一般是通过构建 3,7,11-三甲基-1,4,6,10-四烯十 1 实验部分
二烷基膦酸二乙酯（Ⅳ）（C15 膦酸酯）这一中间体
1.1 试剂与仪器
与 2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛（Ⅴ）（十碳烯
氯碘甲烷、氢化钠（质量分数为 60%）、乙醇钠、
醛）反应制得番茄红素。这一方法具有更为优越的
无水四氢呋喃（THF）、无水二甲基亚砜（DMSO）、
特点：副反应少、反应收率高、绿色环保，并且反
无水乙腈、叔丁醇钾（1 mol/L THF 溶液）、四乙基
应的副产物膦酸离子溶于水，易于分离，克服了三 亚甲基二磷酸酯（Ⅲ），萨恩化学技术（上海）有限
苯基氧膦不易回收的缺点 [14] 。1998 年，BABLER 公司；假性紫罗兰酮（Ⅰ）、三甲基硅甲基锂（1 mol/L
等 [15] 以假性紫罗兰酮为原料，通过亲核加成、与二
正戊烷溶液），西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公
乙基亚磷酰氯缩合、选择性氢化 3 步合成 C15 膦酸
司；2, 7-二甲基-2, 4, 6-辛三烯-1,8-二醛（Ⅴ），北京
酯，进一步合成番茄红素，总产率为 35.6%，但二
百灵威科技有限公司；溴化锂（1.5 mol/L THF 溶
乙基亚磷酰氯难以制备，且反应条件不易控制。2011 液），上海迈瑞尔化学技术有限公司；氘代氯仿，安
年，SHEN 等 [16] 通过数次的 Wittig-Horner 反应与水
诺论生物科技有限公司；硅胶（200~300 目），青岛
解反应得到 C15 膦酸酯，共经 5 步反应获得番茄红
海洋化工有限公司；NaCl、Na 2 SO 4 、NH 4 Cl 等试剂
素，总产率为 26.7%。此路线原料 4-甲基-5,5-二烷
均为市售，所有试剂均为分析纯。
氧基- 1-戊烯-1-膦酸二烷基酯不易获得，并且制备步 EQUI-NO×55 型红外光谱仪，布鲁克光谱仪器
骤繁琐，难以实现工业化生产 [17] 。2013 年，马文鑫 有限 公司 ； AVANCE-Ⅲ 型核 磁共 振波 谱仪
等 [17] 通过 Aldol 缩合反应、Wittig-Horner 反应合成
（600 MHz），美国 Bruker 公司；DSC1 型差示扫描
C15 膦酸酯，共 3 步反应合成番茄红素，总产率为
热量仪、AL204 电子天平，瑞士梅特勒-托利多公司；
58.7%，但该路线原料 4,8-二甲基-3,7-壬二烯-1-醛难
N-1300 型旋转蒸发仪、低温反应仪，东京理化器械
以制备，且使用了丙醛在高温下反应，反应条件不 株式会社；MS-H-Pro 磁力搅拌器，美国赛洛捷克公
易控制。2016 年，SONG 等 [18] 通过数次的 Wittig-
司；7890A-5975C 气相色谱-质谱联用仪，美国 Agilent
Horner 反应与水解反应得到 C15 膦酸酯，此路线虽
公司；LC-20AT 高效液相色谱仪，日本岛津公司；
然优化了步骤，由 4 步反应合成番茄红素，总产率
X500R QTOF 高分辨质谱仪，美国 SCIEX 公司。
为 31.4%，且使用了廉价的原料柠檬醛，但是另一
1.2 合成路线
反应原料 2-甲基-3-膦酸二乙酯基-1-甲氧基丙烯合
全反式番茄红素的合成路线如下所示：
成难度较大，不易应用于实际生产。
高效地合成 C15 膦酸酯对于合成番茄红素有着
重大意义。在番茄红素的合成过程中，2,6,10-三甲
基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛与 2, 6, 10-三甲基-3,5,9-十
一烷三烯-1-醛（Ⅱ）均能一步反应成 C15 膦酸酯 [18] 。
2017 年，PACE 等 [19] 发现了一条高效合成 α-取代
-α,β-不饱和醛的途径，而 2,6,10-三甲基-2,5,9-十
一烷三烯醛是一种 α-取代-α,β-不饱和醛，应用该
法可一步反应得到合成 C15 膦酸酯的中间体，并
且用于合成该醛的原料是经济的化工中间体假性紫
罗兰酮。

本文设计采用该法，以假性紫罗兰酮（Ⅰ）为
原料，合成 2,6,10-三甲基-3,5,9-十一烷三烯-1-醛 1.3 合成方法
（Ⅱ），进一步与四乙基亚甲基二磷酸酯（Ⅲ）进行 1.3.1 化合物Ⅱ的合成
Wittig-Horner 反应生成 C15 膦酸酯（Ⅳ），仅两步即 氮气保护状态下，在 200 mL 圆底烧瓶中依次
合成番茄红素关键中间体，且原料容易获得。最后， 加入假性紫罗兰酮（Ⅰ）（1.92 g，10.00 mmol）、THF
与十碳烯醛（Ⅴ）再次进行 Wittig-Horner 反应得到 （10 mL）、氯碘甲烷（2.2 mL，30.00 mmol）、溴化
番茄红素同分异构体混合物，再通过转位异构得到 锂（20 mL, 30.00 mmol），–78 ℃下搅拌 3 min。然