Page 183 - 《精细化工》2020年第6期

第 37 卷第 6 期 精 细 化 工 Vol.37, No.6
202 0 年 6 月 FINE CHEMICALS June 2020

医药与日化原料
含膦酸酯的 L-苯丙氨酸二肽衍生物的

合成及其抗肿瘤作用

杨家强，杨小兰，苟光淋，安家丽

（遵义医科大学 药学院，贵州 遵义 563000）

摘要：为了寻找抗肿瘤活性化合物，以芳香醛和亚磷酸二乙酯为原料，在三乙胺作用下，制备中间体Ⅰ；以 L-苯
丙氨酸甲酯盐酸盐和 Boc-氨基酸为原料，经缩合、酯水解制备中间体Ⅱ；然后，中间体Ⅰ与中间体Ⅱ经 1-乙基-
（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑缩合，脱保护，制备了 9 个含膦酸酯结构的 L-苯丙氨酸
1
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二肽衍生物，经 HNMR、 CNMR 和 MS 对合成产物结构进行了确证。采用溴化噻唑蓝四氮唑（MTT）法对目
标化合物进行了体外抗肿瘤活性测试。结果表明，部分目标物对所测肿瘤细胞有增殖抑制作用，呈现潜在的抗肿瘤
活性。尤以 O,O'-二乙基[α-(4-氟苯基)-α-(L-脯氨酰-L-苯丙氨酰氧基)]甲基膦酸酯（Ⅲi）最为突出，对人肺癌细胞（A-549）
和人食管癌细胞（EC-109）均有显著抑制作用，对应的半抑制浓度（IC 50 ）分别为（6.8±0.9）、（7.0±1.2） μmol/L，
与对照药顺铂接近。
关键词：膦酸酯；L-苯丙氨酸；二肽衍生物；抗肿瘤活性；医药原料
中图分类号：R914.4; O627.51 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2020) 06-1249-05

Synthesis and antitumor activity of L-phenylalanine dipeptide

derivatives containing phosphonate backbones

YANG Jiaqiang, YANG Xiaolan, GOU Guanglin, AN Jiali
（School of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou, China）

Abstract: To search for antitumor compounds, intermediate Ⅰ was prepared from aromatic aldehydes and
diethyl phosphite in the presence of triethylamine. Intermediate Ⅱ was obtained from L-phenylalanine
methyl ester hydrochloride and Boc-amino acid by condensation and hydrolysis of ester. Then, nine
L-phenylalanine dipeptide derivatives containing phosphonate backbones were synthesized from
intermediate Ⅰ and intermediate Ⅱ by 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride
/1-hydroxybenzotriazole condensation and deprotection. The structures of compounds were confirmed by
1 HNMR, CNMR and MS. These compounds were tested for their antitumor activities in vitro by
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3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) assay. The results showed that some
of target compounds had inhibitory effect on the proliferation of the tumor cells and showed potential
antitumor activity. Especially, O,O'-diethyl[α-(4-fluorphenyl)-α-(L-prolyl-L-phenylpropionyloxy)]methyl
phosphonate (Ⅲi) showed remarkable activities against human lung cancer cell (A-549) and human
esophageal cancer cells (EC-109). The corresponding half inhibition concentration (IC 50) values were
(6.8±0.9) and (7.0±1.2) μmol/L, respectively, which were close to those of cisplatin.
Key words: phosphonate; L-phenylalanine; dipeptide derivative; antitumor activity; drug materials

目前，全球肿瘤发病率和死亡率仍然居高不下， 高活性抗肿瘤化合物具有重要意义。
在发展中国家尤为突出，长期以来，肿瘤一直是威 膦酸酯类衍生物作为重要的有机磷化合物具有
[4]
[1]
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胁人类健康的头号杀手 。因此，寻找结构新颖的 抗肿瘤 [2-3] 、抗菌 、抗病毒 等多种生理活性。前期，

收稿日期：2019-12-10; 定用日期：2020-03-20; DOI: 10.13550/j.jxhg.20191158
基金项目：贵州省科技厅国际合作项目（黔科合外 G 字[2014]7013）；贵州省中医药管理局项目（QZYY[2018]085）
作者简介：杨家强（1979—），男，硕士，教授，E-mail：yjqcn@126.com。