Page 185 - 《精细化工》2020年第6期

第 6 期 杨家强，等: 含膦酸酯的 L-苯丙氨酸二肽衍生物的合成及其抗肿瘤作用 ·1251·

和 10 mL 二氯甲烷于 50 mL 反应瓶中，冰浴条件下 CH 3 ), 1.97~2.05 (m, 2H, NH 2 ), 2.96~3.20 (m, 2H,
CH 2Ph), 3.84~4.01 (m, 4H, 2OCH 2 CH 3 ), 4.19~4.25 (m,
搅拌，再缓慢加入 EDCI（0.086 g，0.05 mmol），反
1H, NCH), 4.91 (s, 1H, NCH), 6.01 (q, 1H, J = 16.0 Hz,
应 20 min，然后加入中间体Ⅰa (0.146 g，0.06 mmol)，
PCH), 6.95~7.39 (m, 9H, Ar—H), 8.20 (s, 1H, NH);
TLC 跟踪〔展开剂为 V (乙酸乙酯)∶V (石油醚)=3∶1〕， 13 CNMR (100 MHz, CDCl 3 )，δ: 16.2, 16.3, 28.2, 37.5,
反应完毕，减压浓缩，硅胶柱层析纯化〔洗脱剂为 V (乙 46.8, 52.3, 63.3, 63.4, 70.4, 115.3, 115.5, 115.6, 124.2,
酸乙酯)∶V (石油醚)=1∶2〕，减压浓缩溶剂，备用。 127.1, 127.3, 128.5, 128.6, 128.8, 129.7, 135.3, 161.6,
+
另取一反应瓶，依次加入 4 mL 乙酸乙酯、甲醇 169.2, 172.2；ESI-MS, m/Z：理论值 481.2[M+H] ；实
+
（0.002 g，0.05 mmol）和乙酰氯（0.004 g，0.05 mmol）， 际值 481.0[M+H] 。
–5~0 ℃下搅拌反应 3 h；然后，将上述纯化物（0.112 O,O'-二乙基[α-苯基-α-(L-苯丙氨酰-L-苯丙氨
g，0.02 mmol）用 3 mL 乙酸乙酯溶解，缓慢加入反 酰氧基)]甲基膦酸酯（Ⅲd）：白色固体，m.p. 44~46 ℃，
应瓶中，继续反应 8 h，玩应完毕减压浓缩，柱层析 收率 31.2%；[] 20 =+82.3°〔ρ(Ⅲd) = 50 g/L, CHCl 3 为
D
1
纯化〔洗脱剂为 V (氯仿)∶V (甲醇)=8∶1〕，减压浓 溶剂〕； HNMR (400 MHz, CDCl 3), δ: 1.14 (t, 3H, J =
缩溶剂，真空干燥，得到目标物Ⅲa。其他目标物按 12.0 Hz, CH 3 ), 1.22 (t, 3H, J = 12.0 Hz, CH 3 ),
1.99~2.10 (m, 2H, NH 2 ), 2.95~3.20 (m, 4H, 2CH 2 Ph),
照上述方法制备。
3.90~4.07 (m, 4H, 2OCH 2 CH 3 ), 4.67~4.68 (m, 1H,
O,O'-二乙基[α-苯基-α-(L-丙氨酰-L-苯丙氨酰氧 NCH), 5.04~5.06 (m, 1H, NCH), 6.05 (q, 1H, J =
基)]甲基膦酸酯（Ⅲa）：无色液体，收率 52.6%； [] 20 = 24.0 Hz, PCH), 6.90~7.40 (m, 15H, Ar—H), 8.26 (s, 1H,
D
13
1
+45.1°〔ρ(Ⅲa) = 50 g/L, CHCl 3 为溶剂〕； HNMR NH); CNMR (100 MHz, CDCl 3), δ: 16.3, 16.4, 37.8,
(400 MHz, CDCl 3 ), δ: 1.15 (t, 3H, J = 4.0 Hz, CH 3), 42.2, 54.2, 59.7, 63.3, 63.4, 71.4, 125.4, 125.6, 127.0,
127.2, 127.3, 127.8, 127.9, 128.5, 128.6, 128.7, 128.8,
1.18 (t, 3H, J = 4.0 Hz, CH 3), 1.24 (d, 3H, J = 32.0 Hz, 129.4, 129.8, 135.3, 139.6, 139.9, 170.4, 170.7; ESI-MS,
CH 3 ), 2.06~2.12 (m, 2H, NH 2 ), 3.02~ 3.25 (m, 2H, m/Z：理论值 539.2[M+H] ；实际值 539.0[M+H] 。
+
+
CH 2 Ph), 3.90~4.16 (m, 4H, 2OCH 2 CH 3 ), 4.28~4.31 (m,
1H, NCH), 4.93~4.96 (m, 1H, NCH), 6.40 (q, 1H, J= O,O'-二乙基[α-(2-氟苯基)-α-(L-苯丙氨酰-L-苯
20.0 Hz, PCH), 7.00~7.41 (m, 10H, Ar—H), 8.15 (s, 1H, 丙氨酰氧基)]甲基膦酸酯（Ⅲe）：浅黄色液体，收率
13
NH); CNMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ: 16.1 (OCH 2CH 3), 38.0%；[] 20 =+88.6°〔ρ(Ⅲe) = 50 g/L, CHCl 3 为溶
D
16.2 (OCH 2 CH 3), 28.3 (CH 3), 37.6 (PhCH 2), 46.6 剂〕； HNMR (400 MHz, CDCl 3 )，δ: 1.06 (t, 3H, J =
1
(CHNH 2), 52.2 (CHNH), 63.4 (OCH 2CH 3), 63.5 8.0 Hz, CH 3 ), 1.09 (t, 3H, J = 8.0 Hz, CH 3 ), 2.02~2.10
(OCH 2 CH 3 ), 72.7 (OCH), 124.3 (Ph—C), 127.1 (Ph—C),
(m, 2H, NH 2 ), 2.99~3.2 (m, 2H, 2CH 2 Ph), 3.69~3.70 (m,
127.2 (Ph—C), 127.5 (Ph—C), 127.6 (Ph—C), 128.4 4H, 2OCH 2 CH 3 ), 3.94~3.99 (m, 1H, NCH), 5.04~5.19
(Ph—C), 128.5 (Ph—C), 129.0 (Ph—C), 129.2 (Ph— (m, 1H, NCH), 6.37 (q, 1H, J = 20.0 Hz, PCH),
13
C), 135.3 (Ph—C), 139.6 (Ph—C), 169.0 (O==C—O), 6.91~7.53 (m, 14H, Ar—H), 8.18 (s, 1H, NH)； CNMR
+
169.8 (C==O); ESI-MS, m/Z：理论值 463.2[M+H] ；实 (100 MHz, CDCl 3 )，δ: 16.2, 16.3, 37.9, 41.3, 52.1,
+
际值 463.0[M+H] 。 58.2, 63.6, 63.7, 71.8, 115.1, 124.7, 126.3, 126.4,
127.2, 127.3, 128.0, 128.1, 128.3, 128.8, 129.2, 129.4,
O,O'-二乙基[(α-(2-氟苯基)-α-(L-丙氨酰-L-苯丙 129.6, 135.9, 138.2, 138.4, 159.7, 169.9, 172.3; ESI-MS,
+
+
氨酰氧基)]甲基膦酸酯（Ⅲb）：白色固体, m.p. 50~ m/Z：理论值 557.2[M+H] ；实际值 557.0[M+H] 。
52 ℃, 收率 50.7%；[] 20 =+52.6°〔ρ(Ⅲa) = 50 g/L, O,O'-二乙基[α-(4-氟苯基)-α-(L-苯丙氨酰-L-苯
D
1
CHCl 3 为溶剂〕；HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ: 1.10 (t, 丙氨酰氧基)]甲基膦酸酯（Ⅲf）：无色液体，收率
3H, J = 8.0 Hz, CH 3 ), 1.13 (t, 3H, J = 8.0 Hz, CH 3 ), 41.5%；[] 20 =+91.7°〔ρ(Ⅲf) = 50 g/L, CHCl 3 为溶
D
1.21 (d, 3H, J = 36.0 Hz, CH 3 ), 2.05~2.14 (m, 2H, 剂〕； HNMR (400 MHz, CDCl 3 )，δ: 1.13 (t, 3H, J =
1
NH 2 ), 3.03~3.14 (m, 2H, CH 2 Ph), 3.87~4.05 (m, 4H, 8.0 Hz, CH 3 ), 1.18 (t, 3H, J = 8.0 Hz, CH 3 ), 2.13~2.19
2OCH 2 CH 3 ), 4.89 (s, 1H, NCH), 5.27~5.41 (m, 1H, (m, 2H, NH 2 ), 3.06~3.11 (m, 4H, 2CH 2 Ph), 3.69~3.79
NCH), 6.33 (q, 1H, J = 16.0 Hz, PCH), 6.90~7.49 (m, (m, 4H, 2OCH 2 CH 3 ), 4.68~4.73 (m, 1H, NCH),
13
9H, Ar—H) , 8.13 (s, 1H, NH); CNMR (100 MHz, 5.24~5.32 (m, 1H, NCH), 6.66 (q, 1H, J = 12.0 Hz,
CDCl 3 ), δ: 16.0, 16.1, 28.2, 37.4, 49.8, 52.7, 63.2, 63.3, PCH), 6.98~7.70 (m, 14H, Ar—H), 8.18 (s, 1H, NH);
71.6, 115.2, 115.4, 120.5, 124.2, 127.4, 127.5, 128.0, 13 CNMR (100 MHz, CDCl 3 )，δ: 16.2, 16.3, 37.8, 44.1,
128.2, 130.6, 139.3, 158.4, 161.0, 169.7, 171.1; ESI-MS, 52.3, 58.0, 63.1, 63.2, 71.8, 114.9, 115.0, 124.0, 124.8,
+
+
m/Z：理论值 481.2[M+H] ；实际值 481.0[M+H] 。 126.7, 126.8, 127.1,127.4, 127.5, 128.5, 128.6, 129.0,
O,O'-二乙基[α-(4-氟苯基)-α-(L-丙氨酰-L-苯丙氨 129.2, 131.6, 138.6, 139.0, 158.7, 169.2, 171.7; ESI-MS,
+
+
酰氧基)]甲基膦酸酯（Ⅲc）：无色液体, 收率 63.3%； m/Z：理论值 557.2[M+H] ；实际值 557.0[M+H] 。
1
[] 20 = +38.0°〔ρ(Ⅲc) = 50 g/L, CHCl 3 为溶剂〕；HNMR O,O'-二乙基[α-苯基-α-(L-脯氨酰-L-苯丙氨酰
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(400 MHz, CDCl 3 ), δ: 1.10 (t, 3H, J = 8.0 Hz, CH 3 ), 氧基)]甲基膦酸酯（Ⅲg）：无色液体，收率 35.6%；
1.16 (t, 3H, J = 8.0 Hz, CH 3 ), 1.20 (d, 3H, J = 32.0 Hz, [] 20 = +65.5°〔ρ(Ⅲg) = 50 g/L, CHCl 3 为溶剂〕；
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