Page 30 - 《精细化工》2020年第8期

·1528· 精细化工 FINE CHEMICALS
3 苯并氮杂环化合物的构建
3.1 异喹啉类衍生物的构建
很多活性生物碱和合成药物中包含异喹啉结构
单元 [31-32] ，例如，具有癌症细胞抑制作用的克氏抑
菌素和乙酰小檗碱 IK-2；例如，罂粟科伏生紫堇（夏
天无）的块茎具有祛风除湿、舒筋活血、通络止痛、
降血压等药用价值，其活性总碱中主要成分夏无碱，
均是异喹啉衍生物。
2-(取代乙炔基)苯甲醛可以用来构建异喹啉类
化合物。LAROCK 课题组 [33] 在该领域做了大量的研
究工作，他们以 2-(取代乙炔基)苯甲醛衍生物（1g）
为中间体，与叔丁胺（t-BuNH 2 ）发生缩合反应得
到 2-(取代乙炔基)苯亚胺（26），26 在 CuI 催化下进
行偶联环化反应，得到 3-取代异喹啉衍生物（27），
如下所示。
该方法被用于天然产物夏无碱的化学合成。
LAROCK 等 [33] 以苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛
为原料，经中间体炔基芳基乙醇（28）与不饱和亚
胺（29）在醋酸钯催化下发生偶联环化反应，合成
得到夏无碱（30），如下所示，收率为 52%。
2002 年，LAROCK 课题组等 [34] 以 2-(取代乙炔
基)苯亚胺（26）为原料，在 Pd(PPh 3 ) 4 催化下，与
芳基碘化物及 CO 反应，通过碳碳三键的酰钯化和
环化反应合成 3-取代-4-芳酰基异喹啉化合物（31）
如下所示。该方法为 4-芳酰基取代异喹啉类化合物
的合成提供了一种简便方法，但产物收率还有待提
高，底物适应范围有限。随后，该课题组
2-(取代乙炔基)苯亚胺（26）为原料，改变条件，在
碱性条件下，与氯代物在零价钯催化下发生交叉偶
联反应，合成了一系列 3,4-二取代异喹啉衍生物
（32）。该方法具有广泛的底物适应性，底物中的苯
基换做卤代苯基、烯丙基等均适用。此方法也可扩
展到苯并呋喃类化合物的构建。
第 37 卷
氨基磷酸酯化合物是具有抗菌等生物活性的磷
酸酶活性抑制剂。2007 年，复旦大学吴劼课题组 [36] 报
道了三氟乙酸银催化 2-(取代乙炔基)苯甲醛（1h）、
取代伯胺（33）和亚磷酸二乙酯的三组分反应，制备
了一系列 2,3-二取代二氢异喹啉磷酸酯化合物（34），
如下所示，收率可达 98%。此法简捷易行，为构建氢
化异喹啉结构提供了新途径，为新药研发设计具有二氢
异喹啉母核的 α-氨基磷酸酯化合物库提供高效途径。
2011 年 LAROCK 等 [37] 采用路易斯酸和有机催化
剂协同催化 2-(取代乙炔基)苯甲醛（1i）、取代芳香胺
（35）和吲哚或者酮的三组分反应，合成了 51 个 1,2-
二氢异喹啉衍生物。以取代吲哚（36）作为亲核试
剂，合成了一系列 1-(3-吲哚基)-1,2-二氢异喹啉衍生
物（37）。以取代酮（38）作为亲核试剂，合成了一系
列 1-(1-乙酰基)-1,2-二氢异喹啉衍生物（39），如下所
示，两条路线产物的收率最高可达 100%。37 和 39 中
的一部分分子含有卤基，可以继续发生 Suzuki-Miyaura
和 Sonogashira 等偶联反应，衍生得到大量结构复杂
的 1,2-二氢异喹啉衍生物。此法简捷易行，为新药
研发构建二氢异喹啉化合物库提供了高效途径。
2015 年，DOMARADZKI 等 [38] 探讨了乙酸铵辅
助金催化 2-(取代乙炔基)苯甲醛分子内串联环化反
[35] 继续以 应的两种竞争机理，发现用乙酸铵辅助金催化的方
法，可高选择性、高产率合成 3-苯基异喹啉（40），
如下所示。同时探讨了不同催化体系下的选择性。
当以 NaAuCl 4 •2H 2 O/AgSbF 6 为催化剂，在 4-甲氧基
吡啶-N-氧化物存在下，目标化合物 3-苯基异喹啉
40 收率可达 74%，为开发异喹啉衍生物的催化合成
途径提供了理论基础。