Page 192 - 《精细化工》2021年第11期

·2338· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

二(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸和 150 mL（2.07 mol）二 靠近 N 的 1 个 H), 2.58~2.52 (m, 1H，哌啶环上靠近
氯亚砜，滴加 2 滴 DMF，连上配有干燥管的冷凝管。 N 的 1 个 H), 1.83 (s, 3H，醋酸根的甲基), 1.73~1.13
80 ℃下反应 3 h，得到无色透明溶液。反应结束后 (m, 6H，哌啶环上的 6 个 H)。
蒸馏回收大部分二氯亚砜，待无明显液体馏出后， 1.3 测试与表征
接真空泵抽至无液体馏出，得到无色透明油状液体 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（色谱柱为
（化合物Ⅱ）112.2 g，收率 106.1%，无需纯化直接 C 18 ，0.46 cm×15 cm），流动相为 V(缓冲溶液)∶V(乙
用于下一步。 腈)= 71∶29〔缓冲溶液为 V(水)∶V(冰醋酸)∶
1.2.2 盐酸氟卡尼(Ⅲ)的合成 V(1.0 mol/L 氢氧化四丁胺甲醇溶液)=710∶1∶5〕，
室温搅拌下直接向化合物Ⅱ中加入 150 mL 在流速 1.0 mL/min，检测波长为 260 nm，柱温为
THF，在冰水浴中搅拌 5 min 后，将 70 mL（0.56 mol） 40 ℃条件下，对目标化合物醋酸氟卡尼进行高效液
2-氨甲基哌啶溶于 150 mL THF 中并缓慢滴加到反 相色谱测定。
应瓶中。滴加完后继续在冰浴下搅拌反应 2 h，获得 利用高效液相色谱（HPLC） [14] 对产物进行纯
到黄白色浊液。抽滤，滤饼转移至 1 L 茄形瓶，加 度测试，通过与标准物质比对，醋酸氟卡尼为主要
入 500 mL 甲醇，加热回流，直至固体完全溶解，冷 物质峰，经面积归一化法确认醋酸氟卡尼的纯度为
却至室温，搅拌 2.0 h，过滤，滤饼用正己烷洗涤， 99.73%，其他色谱峰面积最大为 14.117 min 的相关
真空干燥 12 h，得到 65.1 g 白色固体，收率 45.9%， 物质，液相色谱测定含量为 0.138%。
[9]
熔点 228.1~229.3 ℃（文献值 ：228~ 229 ℃）。 从盐酸氟卡尼产品核磁分析中，证实该路线没
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 9.00 (brs, 2H), 8.42 有 2,5-二(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰氯和哌啶上的仲
(brs, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24~7.20 (m, 2H), 4.82~4.75
(m, 4H), 3.54~3.43 (m, 2H), 3.28~3.09 (m, 2H), 2.81 胺结合的酰胺副产物存在。另外，在盐酸氟卡尼结
(m, 1H), 1.86~1.43 (m, 6H)。 晶后的滤液中检测发现存在较多的 2,5-二(2,2,2-三
1.2.3 氟卡尼(Ⅳ)的合成 氟乙氧基)苯甲酸。
在 2 L 烧杯中加入 65.1 g（0.16 mol）化合物Ⅲ和
1 L 乙醇，再加入 13 g（0.32 mol）NaOH，回流搅 2 结果与讨论
拌 30 min，溶液变成澄清透明。室温下继续搅拌 1.5 h，
2.1 中间体氟卡尼的合成
析出白色固体。过滤，滤饼用 DCM 溶解，并用去
本文以 2,5-二(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸为原
离子水洗涤 3 次。合并水相用 DCM 萃取 2 次，合
料，直接与二氯亚砜反应进行酰基活化，充分反应
并有机相。用无水硫酸钠干燥，浓缩得到 58.6 g 白 后将多余的二氯亚砜蒸出回收，反应液直接与 2-氨
[9]
色固体，收率 98.1%，熔点 99.7~101.3 ℃（文献值 ： 甲基哌啶反应。经酰基活化后的化合物Ⅱ〔2,5-二
1
105~107 ℃）。 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 8.04 (2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰氯〕能够与 2-氨甲基哌啶
(brs, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21~7.18 (m, 2H), 4.78~4.76
(m, 4H), 3.19~3.15 (m, 2H), 2.91~2.89 (m, 1H), 快速反应生成化合物Ⅲ（盐酸氟卡尼）。化合物Ⅲ极
2.55~2.44 (m, 2H), 1.96 (brs, 1H), 1.71~1.03 (m, 6H)； 易重结晶纯化，纯化后在 NaOH 乙醇溶液中脱除 HCl
+
HRMS (ESI)，m/Z：[M+H] 理论值 414.1380，测试 后即得纯度高于 99%（HPLC 测定，面积归一化法）
值 414.1378。 的中间体氟卡尼。本路线使用原料酸酰氯活化后与
1.2.4 醋酸氟卡尼(Ⅴ)的合成 2-氨甲基哌啶高效快速反应得到酰胺化产物，与使
将 58.6 g（0.14 mol）化合物Ⅳ加入到 1 L 茄形 用酯类化合物来制备氟卡尼对比，大幅缩短了反应
瓶中，然后加入 300 mL 异丙醇和 8.6 g（0.14 mol） 时间，提高了反应效率，同时盐酸盐和醋酸盐成盐
冰醋酸，回流 0.5 h，继续搅拌冷却至室温，待固体 结晶也有利于产物的纯化。
析出完全后抽滤，滤饼分别用异丙醇和异丙醚洗涤， 2.2 工艺优化
真空干燥，得到 50.9 g 白色固体，收率 87.0%，熔 2.2.1 盐酸氟卡尼制备工艺优化
[9]
1
点 146.3~147.1 ℃（文献值 ：145~147 ℃）。HNMR 本路线中盐酸氟卡尼的制备效率不高，因此集
(400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 8.20 (brs, 1H，酰胺 N 上的 中对该步的溶剂、投料比、反应时间等因素进行研
H), 7.27 (s, 1H，苯环上单独 H), 7.22~7.16 (m, 2H， 究优化。按照 1.2.2 节合成化合物Ⅲ的方法，在
苯环上相邻的 2 个 H), 6.33 (br, 2H，哌啶 N 上的 H), n(Ⅰ)∶n(2-氨甲基哌啶) = 1∶1.8、冰浴 0~4 ℃反应
4.81~4.77 (m, 4H，两个三氟乙氧基中的亚甲基), 2 h 条件下，对反应溶剂进行考察，选择该类反应常
3.25 (m, 2H，酰胺边上的亚甲基), 2.99~2.96 (m, 1H， 规溶剂 DMF、THF、DCM 和甲苯进行筛选，结果
哌啶环上靠近 N 的 1 个 H), 2.66 (m, 1H，哌啶环上 见表 1。