Page 193 - 《精细化工》2021年第11期

第 11 期 刘 潇，等: 醋酸氟卡尼合成路线改进 ·2339·

表 1 溶剂对盐酸氟卡尼收率的影响 高反应效率。从反应后滤液分析发现，存在较多的
Table 1 Effect of solvent on the yield of flecainide hydrochloride 2,5-二(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸，说明其酰氯化后与
DMF THF DCM 甲苯 2-氨甲基哌啶亲核取代反应不完全，但考虑到 2-氨
化合物Ⅲ收率/% 33.5 45.9 43.2 15.1
甲基哌啶中有两个亲核位点，同时未反应完的酰氯
通过后处理水解成羧酸在结晶步骤中能够方便地除
由表 1 可知，THF 为最合适溶剂，同时该溶剂
在药物中间体中的残留安全性比含氯溶剂好 [15] ，因 去回收。因此，该反应保持在冰水浴 0~4 ℃下进行，
以确保产品纯度。考虑工业生产周期和成本，建议
此该步骤中选择 THF 为反应溶剂。
这步最佳反应时间定为 2.0 h。
因为采用一锅法制备，所以选择考察化合物Ⅰ
2.2.2 脱 HCl 制备中间体氟卡尼的工艺优化
与 2-氨甲基哌啶的物质的量比对化合物Ⅲ收率的影
盐酸氟卡尼脱 HCl 制备醋酸盐，因中间体溶解
响，结果见图 1。由图 1 可知，相同条件下，盐酸
性在水溶剂下难于实现。按照 1.2.3 节的方法选用常
氟卡尼的收率随着 2-氨甲基哌啶用量的增加逐渐增
规醇类试剂进行筛选，先后比较甲醇、乙醇和异丙
加，这与加大亲核试剂 2-氨甲基哌啶物质的量有利 醇为溶剂对中间体氟卡尼的收率和纯度的影响，结
于取代反应的机理一致 [16] 。当 n(Ⅰ)∶n(2-氨甲基哌
果见表 3。每 1 g 化合物Ⅲ添加 15.4 mL 溶剂和 0.2 g
啶) = 1∶1.8 时，继续增加 2-氨甲基哌啶的物质的
NaOH，均在回流至固体完全溶解后停止加热，室温
量，化合物Ⅲ的收率提高不明显。综合成本等因素，
搅拌析晶。
该步确定 n(Ⅰ)∶n(2-氨甲基哌啶) = 1∶1.8 为最佳

投料比。 表 3 溶剂对中间体氟卡尼收率的影响
Table 3 Effect of solvent on the yield of flecainide intermediate
甲醇 乙醇 异丙醇
化合物Ⅳ收率/% 93.1 92.8 90.2

由表 3 可知，以上 3 种常规醇溶剂下反应均能
取得较好收率，综合考虑成本和安全性等问题，该
步反应条件优先选择乙醇作为溶剂。
2.2.3 成盐反应的工艺优化
按照 1.2.4 节的方法，先后比较甲醇、乙醇和异
丙醇等醇类溶剂对最终产物的收率和纯度的影响，

结果见表 4。每 1 g 中间体氟卡尼添加 5 mL 溶剂和
图 1 化合物Ⅰ与 2-氨甲基哌啶物质的量比对化合物Ⅲ
0.147 g 冰醋酸，均在回流至固体完全溶解后停止加
收率的影响
热，室温搅拌析晶。
Fig. 1 Effect of molar ratio of compoundⅠto piperidin-2-yl

methanamine on the yield of compound Ⅲ 表 4 溶剂对最终产物收率的影响
Table 4 The influence of solvent on the yield of the product
反应时间也是工业生产效率中的一个重要参
甲醇 乙醇 异丙醇 正丁醇 叔丁醇
数。按照 1.2.2 节合成方法，以 THF 作溶剂，投料
化合物Ⅴ收率/% 10.1 33.4 73.1 16.0 51.2
比为 n(Ⅰ)∶n(2-氨甲基哌啶) = 1∶1.8，考察反应时

间对化合物Ⅲ收率的影响，结果如表 2 所示。 由表 4 可知，异丙醇在常规醇类溶剂中更适合
作氟卡尼和醋酸成盐反应的溶剂。甲醇和乙醇在加
表 2 反应时间对化合物Ⅲ收率的影响
热后能够较快地将氟卡尼溶解，但在反应完后，依
Table 2 Effect of reaction time on the yield of compound Ⅲ
然体现出良好的溶解性能，冷却析出的固体明显偏
反应时间/h
少。正丁醇、叔丁醇与异丙醇初始溶解都较慢，在
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
冷却后异丙醇能够析出大量固体。同样从药物生产
化合物Ⅲ收率/% 36.2 38.9 42.0 45.9 44.8 45.6
效率和溶剂回收因素及安全性能等考虑，该步骤选
如表 2 所示，相同条件下，化合物Ⅲ的收率随 择异丙醇作为氟卡尼和醋酸成盐反应的溶剂。
着反应时间的增加逐渐提高；当反应 2.0 h 后，继续 该路线选择易得的 2,5-二(2,2,2-三氟乙氧基)苯
延长反应时间，化合物Ⅲ收率提高不明显，在该条 甲酸为原料，与二氯亚砜反应得到 2,5-二(2,2,2-三氟
件下反应达到一定平衡，再延长时间并不能有效提 乙氧基)苯甲酰氯。酰氯(Ⅱ)的反应活性可有效提高