Page 190 - 《精细化工》2021年第11期

第 38 卷第 11 期 精 细 化 工 Vol.38, No.11
2021 年 11 月 FINE CHEMICALS Nov. 2021

医药与日化原料
醋酸氟卡尼合成路线改进

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刘 潇，刘 霞，李咏乐，杨 超，胡 昱 ，袁忠义
（南昌大学 化学学院，江西 南昌 330031）

摘要：以商品化 2,5-二(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸（Ⅰ）为原料，二氯亚砜为酰氯化试剂，得到 2,5-二(2,2,2-三氟
乙氧基)苯甲酰氯（Ⅱ），中间体Ⅱ再与 2-氨甲基哌啶反应得到盐酸氟卡尼（Ⅲ），化合物Ⅲ通过碱中和再与醋酸
络合成盐得到目标产物醋酸氟卡尼。考察了投料比、反应时间以及溶剂对化合物Ⅲ收率的影响，优选的反应条
件为：n(Ⅰ)∶n(2-氨甲基哌啶)= 1∶1.8（其中，化合物Ⅰ先活化成酰氯），以四氢呋喃为溶剂，冰浴搅拌 2.0 h，
得到盐酸氟卡尼。再以乙醇为溶剂，NaOH 为碱，回流中和 0.5 h，得到氟卡尼（Ⅳ）；最后，选用异丙醇为溶剂，
中间体Ⅳ与醋酸回流 0.5 h，冷却析出得到目标产物。4 步反应总收率为 39.2%，经过两次结晶，最终产物醋酸
氟卡尼 HPLC 纯度高于 99.7%。
关键词：2,5-二(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸；醋酸氟卡尼；结晶；工艺改进；医药原料
中图分类号：TQ463 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2021) 11-2336-05

Process improvement on synthesis of flecainide acetate

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LIU Xiao, LIU Xia, LI Yongle, YANG Chao, HU Yu , YUAN Zhongyi
（College of Chemistry, Nanchang University, Nanchang 330031, Jiangxi, China）

Abstract: 2,5-Bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoyl chloride (Ⅱ) was synthesized by acylating chlorination
between commercial 2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoic acid (Ⅰ) and dichlorosulfoxide. The amination
of intermediate Ⅱ and piperidin-2-ylmethanamine led to flecainide hydrochloride (Ⅲ). Targeting
compound flecainide acetate was obtained by neutralization of compound Ⅲ with alkali and then
salification with acetic acid. The effects of molar ratio of raw materials, reaction time and solvent on the
yield of compound Ⅲ were investigated. The optimized reaction conditions for synthesis of compound Ⅲ
were as follows: n(Ⅰ)∶n(piperidin-2-ylmethanamine)=1∶1.8 (herein, compound Ⅰwas first activated to
form intermediate Ⅱ), using tetrahydrofuran as solvent, and reaction for 2.0 h in an ice bath. Subsequently,
flecainide (Ⅳ) was prepared by neutralization of compound Ⅲ with NaOH using ethanol as solvent and
refluxing for 0.5 h. Finally, intermediate Ⅳ was reflux in the presence of acetic acid for 0.5 h using
isopropyl alcohol as solvent and then cooled, and the target product was obtained. The total yield of
four-step reaction was 39.2%, and the purity of the final product was higher than 99.7% by HPLC analysis
after two crystallization.
Key words: 2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoic acid; flecainide acetate; crystallization; process
improvement; drug materials

醋酸氟卡尼化学名为 N-(2-哌啶基甲基)-2,5- 双 性心动过速、房室结折返性心动过速、房室折返性
[6]
(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺醋酸盐，是由美国 Riker 心动过速等室上性心律失常的治疗 。
[1]
实验室 研制开发的一种口服Ⅰc 类抗心律失常药 国外工业上生产醋酸氟卡尼的主要方法是以
物 [2-3] 。1984 年获 FDA 批准在美国上市 [4-5] ，目前在 2,5-二羟基苯甲酸（化合物Ⅵ）为原料，与 2-氨甲
中国国内还没有上市，临床上主要用于阵发性室上 基吡啶反应的路线 [7-9] ，需要进行催化加氢反应，不

收稿日期：2021-06-20; 定用日期：2021-08-20; DOI: 10.13550/j.jxhg.20210633
基金项目：国家自然科学基金（21861025）
作者简介：刘 潇（1996—），男，硕士生，E-mail：565451975@qq.com。联系人：胡 昱（1979—），男，教授，E-mail：huyu@ncu.edu.cn。