Page 29 - 《精细化工》2021年第11期
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第 11 期                    李德强，等:  果胶改性及其在药物递送载体中的应用进展                                   ·2175·


            中的溶解度不同。体外药效学实验表明，两类前药                             肠液中释放 12 h 后的累计释放率分别为 3.04%、
            均能长时间发挥药物作用。但是，该类方法仅适用                             3.66%和 79.43%。CUI 等    [41] 亦有类似报道。但是，
            于具有可与果胶偶联官能团的药物。因此，果胶在                             受到羟基反应活性的限制，反应过程中一般需要添
            前药中的研究相对较少。                                        加酸或 Amberlyst 15 离子交换树脂等催化剂。由于
                                                                +
                                                               H 会引起糖苷键的降解，即该类方法会降低果胶的
            3   化学改性在果胶基药物载体中的应用                               相对分子质量，从而影响果胶基药物载体对药物的
                                                               包封作用以及释放性能          [13] 。
                 以多价阳离子和/或双官能团有机分子为交联
                                                                   碳二亚胺化学交联法可以有效降低糖苷键水解
            剂，通过离子交联和化学交联法可获得果胶基杂化
                                             2+
                                                   2+
            材料。LM 果胶可与多价阳离子（Ca 、Zn 等）形                         引起的载体性能不确定性。为减少壳聚糖的细胞毒
                                                               性 [42] ，TIAN 等 [21] 以 DCC/NHS 为催化剂，合成了
            成具有“蛋箱”结构的水凝胶，但受配位键不稳定
                                                               具有良好细胞相容性（MTT 法）的果胶-壳聚糖偶
            性的制约，所得离子交联水凝胶具有强度低、韧性
                                                               联 聚合物。 固体脂质 纳米颗粒 （ Solid lipid
            差、可发生离子交换等问题；化学交联法和离子-
                                                               nanoparticles, SLNs）可有效地提高药物和营养物传
            化学交联法能够改善离子交联果胶基药物载体的
                                                               递的安全性和效率，但其在胃肠道中的稳定性有待
            缺陷。
                                                               提高。WANG 等      [43] 以 EDC/NHS 为交联剂制备了负
            3.1   离子交联法
                 早在 1946 年，MURRAY 等       [39] 利用果胶分子与         载姜黄素的 SLNs@果胶基药物递送系统。通过共价
               2+
            Ca 之间的配位作用，制备了果胶负载的青霉素钙                            交联反应，SLNs 的粒径从 130~140 nm 增长到
            口服药物递送系统。虽然果胶钙凝胶能够在一定程                             300 nm 以上；受静电作用影响，所得材料的 ζ 电位
            度上延缓药物的释放，但受配位键本质的影响，果                             明显降低；所得的药物递送系统能够有效抵抗模拟
            胶钙凝胶一般会通过两步发生崩解：（1）水分子与                            胃液的侵蚀，从而起到保护药物的作用。
            果胶的亲水官能团形成水化作用，引起果胶的溶胀；                                除小分子外，合成高分子被广泛地应用于果胶
            （2）溶液中碱金属离子与多价阳离子发生离子交                             基药物递送载体的制备。由于部分合成高分子具有
            换，致使果胶凝胶溶蚀，从而导致其在盐溶液中的                             pH 和温度响应性，因此，可通过在果胶分子链中引
            突释现象。                                              入具有 pH 和温度响应性的合成高分子，使所得果
                 目前，市售果胶铋是一种广泛应用于胃粘膜保                          胶基药物递送载体具备一定的刺激 - 响应性。
            护的口服药物，其制备过程主要基于果胶分子与                              ESWARAMMA 等     [44] 以双[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]
              3+
            Bi 之间的配位作用，可用“蛋箱”模型进行描述。                           磷酸酯为交联剂，制备了具有 pH 和温度双重响应
            药理作用显示果胶铋在酸性介质中可形成高黏度溶                             性的果胶-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯水凝胶，随着
            胶，并与胃部溃疡面或炎症表面形成强亲和力。因                             交联度的增大，5-氟尿嘧啶（5-FU）的载药量由
            此，离子交联法所得果胶凝胶在胃部的滞留时间较                             17.8%±1.09%增大到 74.3%±1.83%。因此，通过提
            长，不适用于酸性条件下不稳定药物的负载。为改                             高 交联度 的方 式可提 高药 物载体 的载 药量 。
            善离子交联果胶的性能，ASSIFAOUI 等              [40] 在果胶钙      BABALADIMATH 等     [33] 通过微波引发，以 N,N'-亚
            凝胶微球表面包覆 SiO 2 ，其中 SiO 2 包覆层和果胶钙                   甲基双丙烯酰胺为交联剂，制备了果胶-聚（2-丙烯
            微球之间存在氢键作用，可有效阻断果胶钙凝胶与                             酰胺- 2-甲基丙磺酸）共聚物。随着溶液 pH 的变
            溶液的接触，从而减缓载体的溶胀和溶蚀，达到减                             大（1.2→7.4），该共聚物的溶胀率逐渐变大，主要
            缓药物释放的目的。                                          原因是质子化的羧基逐渐变为解离羧基，官能团（羧
            3.2   共价交联法                                        基和磺酸基）之间的静电斥力成为影响共聚物溶胀
                 虽然上述包覆方法能够有效地减缓药物释放，                          率的主要原因。因此，利用载体中官能团的 pH 响
            但其适用范围较窄。酯化、醚化、硅烷偶联化以及                             应性，可以获得具有 pH 响应性的药物递送载体。
            酰胺化等化学反应均可用于果胶基药物载体的制备，                            在药物递送研究中，载体材料的温度响应性是一个
            从而大大提高果胶基药物载体的疏水性，降低载体材                            重要的性能。ALMEIDA 等          [45] 利用聚（N-异丙基丙
            料与溶液之间的亲和力，有效延长药物释放时间。                             烯酰胺）的温度响应性和羧基的 pH 响应性，制备
                 有机小分子交联果胶可用于果胶基药物载体的                          了具有 pH 和热响应性的马来酸改性果胶/聚（N-异
            制备，并已经获得了一定的效果。WANG 等                   [32] 以戊    丙基丙烯酰胺）/Fe 3 O 4 微粒。在低于其临界点温度
            二醛为交联剂，通过缩醛化反应制备了化学交联的                             时，聚（N-异丙基丙烯酰胺）分子链由线圈向球形
            果胶基口服结肠定位给药系统，该系统对双氯芬酸                             转变，体现出体积相转变性质，从而引起药物释放
            钠包封率达到 78%。样品在模拟胃液、小肠液和结                           性能的差异。
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