Page 157 - 《精细化工》2021年第4期

第 4 期 周绪容，等: 蛇床子素酰胺衍生物的合成及其抗菌活性 ·791·

导，进行结构修饰和改造，获得了一些有研究价值 (E)-2- 甲基 -4-(7- 甲氧 基 -2- 氧代 -2H- 色烯 -8-
的抗 MRSA 候选化合物 [5-7] 。 基)-2-丁烯醛（中间体Ⅰ）的制备：取 1.0 mmol
研究表明，源于中药蛇床子提取分离的蛇床子 （0.244 g）蛇床子素溶于装有 10 mL 二甲基亚砜
素（Osthole）具有抗肿瘤、抗炎、保护神经和治疗 （DMSO）的三口烧瓶中，接上冷凝管，维持温度
老年痴呆等多种生物活性 [8-11] 。近年来，中药蛇床 在 100 ℃，搅拌反应，并缓慢滴加 3.0 mmol（0.330 g）
子提取物在抗菌方面的应用逐渐引起了研究人员的 SeO 2 溶液（用 10 mL DMSO 溶解）。TLC 跟踪反应
关注 [12-14] 。2014 年，JOSHI 等 [15] 发现蛇床子素对金 〔V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1〕，反应完毕，趁热
黄色葡萄球菌及耐药菌有抑制活性；2017 年，LIU 过滤，滤液用 30 mL 乙酸乙酯萃取 3 次，再用适量
等 [16] 证实蛇床子素与黄芩苷联合应用对临床金黄色 去离子水洗涤滤液至 pH=5.5~6，无水硫酸钠干燥，
葡萄球菌引起的肺炎具有更好的治疗效果。 抽滤，浓缩溶剂，硅胶柱色谱分离纯化〔V(乙酸乙
为了发现抗 MRSA 活性化合物，本文拟以天然 酯)∶V(石油醚)=1∶3〕，即得白色固体中间体Ⅰ，
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产物蛇床子素为先导化合物，对其结构进行改造来 收率 68%，m.p.=122.2~123.8℃。 HNMR (400 MHz,
设计合成系列蛇床子素酰胺衍生物，并对其抗菌活 CDCl 3 ), δ: 9.36 (s, 1H, CHO), 7.63 (d, 1H, J = 12.0
Hz, Ar—H), 7.37 (d, 1H, J = 12.0 Hz, Ar—H), 6.86 (d,
性进行研究。
1H, J = 8.0 Hz, Ar—H), 6.50~6.54 (t, 1H, J = 8.0 Hz,
1 实验部分 CH==C), 6.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar—H), 3.94 (s, 3H,
OCH 3 ), 3.88~3.90 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH 2 ), 1.95 (s,
1.1 试剂与仪器 3H, CH 3 )。
蛇床子素、SeO 2 、NaClO 2 、NaH 2 PO 4 、2-氟苯 (E)-2- 甲基 -4-(7- 甲氧 基 -2- 氧代 -2H- 色烯 -8-
胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、2-三氟甲基苯胺、3-三氟 基)-2-丁烯酸（中间体Ⅱ）的制备：取 1 mmol
甲基苯胺、4-三氟甲基苯胺、2-硝基苯胺、3-硝基苯 （0.258 g）中间体Ⅰ、5 mL 叔丁醇和 5 mL 2-甲基-
胺、4-硝基苯胺、2-甲基苯胺、3-甲基苯胺、4-甲基 2-丁烯加入三口烧瓶中，接上冷凝管，维持温度在
苯胺、2-氟苯甲胺、4-氟苯甲胺、4-三氟甲基苯甲胺、 40 ℃，搅拌反应，并按先后顺序缓慢滴加 9 mmol
N,N′-二环己基碳二亚胺（DCC），化学纯，安耐吉 （0.810 g）NaClO 2 溶液（用 10 mL 去离子水溶解）
化学试剂公司；其余试剂与溶剂，分析纯，国药集 和 7 mmol（0.839 g）NaH 2 PO 4 溶液（用 10 mL 去离
团化学试剂有限公司；GF254 硅胶，青岛海洋化工 子水溶解），TLC 跟踪反应〔V(乙酸乙酯)∶V(石油
有限公司。二氯甲烷使用前需加氢化钙蒸馏进行无 醚)=3∶1〕，反应结束，减压浓缩，加入 10 mL 正己
水干燥处理。 烷和 10 mL 去离子水于浓缩液中萃取，水层用
X-4 型数显熔点测定仪，上海精密仪器仪表有 1 mol/L 盐酸调至 pH=1，再用二氯甲烷萃取 3~4 次，
限公司；Varian 400 MHz 核磁共振波谱仪，美国 浓缩溶剂，干燥即得白色固体中间体Ⅱ，收率 61%，
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Varian 技术公司；Agilent 6460 型液质联用仪，美国 m.p.=176.5~177.9 ℃。HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ),
Agilent 技术公司；ELX800 通用酶标仪，美国 BioTek δ: 12.20 (s, 1H, COOH), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar—
公司。 H), 7.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar—H), 7.04 (d, 1H, J =
1.2 方法 8.0 Hz, Ar—H), 6.68~6.72 (t, 1H, J = 8.0 Hz, CH==C),
1.2.1 蛇床子素酰胺衍生物的合成 6.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar—H), 3.95 (s, 3H, OCH 3 ),
合成路线如下所示： 3.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz, CH 2 ), 2.00 (s, 3H, CH 3 )。
目标物Ⅲ的制备：取 1.0 mmol（0.0685 g）中间
体Ⅱ、1.2 mmol 胺和 10 mL 无水二氯甲烷于反应瓶
中，0~5 ℃下搅拌反应，并缓慢滴加 2.0 mmol
（0.1042 g）DCC（溶于 10 mL 无水二氯甲烷）溶
液。滴加完成，撤去冰浴，自然升温至室温，搅拌
过夜，TLC 跟踪反应进程。反应完毕，减压浓缩溶
剂。硅胶色谱柱分离纯化〔V(乙酸乙酯)∶V(石油
醚)=1∶2〕，干燥得目标物Ⅲ。
(E)-N-(2-氟苯基)-2-甲基-4-(7-甲氧基-2-氧代-
2H-色烯-8-基)-2-丁烯酰胺（Ⅲa）：白色固体, 收率
1
57%, m.p.=187.5~188.8 ℃。HNMR (400 MHz, CDCl 3),