Page 118 - 《精细化工》2022年第10期
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·2052·                            精细化工   FINE CHEMICALS                                 第 39 卷

                                          [3]
            物被认为是一种有效的治疗策略 。具有良好的常                                 黏膜给药系统是将载药系统施用于腔体黏膜部
            氧稳定性和低氧还原性的硝基咪唑、硝基苯类和偶                             位，经黏膜吸收进入体内起到局部治疗或引发全身
            氮类化合物被广泛用作缺氧敏感基团构建缺氧响应                             治疗的一种新型给药方式。其可以对病灶部位定点
                       [4]
            型纳米载体 。这类纳米载体可装载各种抗肿瘤药                             给药、延长载药纳米粒子在黏膜组织的停留时间、
            物，在常氧条件下能稳定存在，而在肿瘤缺氧环境                             提高药物浓度梯度和生物利用度               [14] ，尤其适用于口
            中缺氧敏感基团会被还原，导致纳米载体解体，从                             腔、鼻腔、直肠、呼吸道和阴道等部位的黏膜给药。
            而响应肿瘤缺氧微环境特异性快速释放装载的药                              而增强纳米粒子与黏膜的黏附性和有效突破黏液屏
            物，提高肿瘤部位的药物浓度，增强药物的抗肿瘤                             障是提高黏膜给药系统效率的关键                [14] 。壳聚糖（CS）
            效果并降低毒副反应。                                         是自然界中唯一的天然碱性多糖，具有优良的生物
                 2-硝基咪唑（NI）被广泛地用于缺氧响应型纳                        相容性、生物降解性、抗菌活性、低免疫原性和低
            米药物载体的构建。在肿瘤缺氧微环境中，硝基还                             毒性，是一种理想的药物载体材料                [15] 。带正电荷的
                                    [5]
            原酶活性升高且过度表达 ，疏水性的硝基在硝基                             壳聚糖可以与带负电荷的黏液通过静电吸引、氢键
            还原酶的作用下可迅速还原为亲水性氨基，导致纳                             和疏水相互作用形成复合物，从而表现出优异的黏
            米药物载 体 发生解离 并 伴随药物 的 突 释                 [4-6]  。  膜黏附性，并且壳聚糖可以打开上皮细胞的紧密连
                       [7]
            THAMBI 等 将 2-硝基咪唑衍生物与羧甲基葡聚糖                        接，从而增强纳米粒子对黏膜的渗透性                 [16] 。因此，壳
            偶联制备了装载阿霉素（ DOX ）的 纳米胶束                            聚糖被广泛应用于构建黏膜黏附性给药系统                   [17-19] 。
            （CM-Dex NPs），体内生物分布研究表明，CM-Dex                         本文选用具有优异黏膜黏附性的壳聚糖作为骨
            NPs 选择性地集聚在缺氧的肿瘤组织中，并证明了                           架，利 用缺 氧响应 特性 的 6-(2- 硝 基咪唑 ) 己酸
            其作为纳米药物载体具有缺氧响应快速释药能力。                             （NIHA）接枝改性壳聚糖，合成了两亲性壳聚糖-g-
                  [8]
            HE 等 将 2-硝基咪唑衍生物接枝支化聚乙烯亚胺                          6-(2-硝基咪唑)己酰胺（CS-NID）。将 CS-NID 在水
            （PEI-NI），同时将透明质酸（HA）与光敏剂 Ce6                       中进行自组装并负载 DOX 制备了一种黏膜黏附性
            结合制备了 HA-Ce6，将这两者混合自组装并负载                          的缺氧响应型纳米胶束。表征了胶束的尺寸、Zeta
            DOX 制备了缺氧响应的纳米胶束，用于选择性癌症                           电位、形貌、储存稳定性、黏膜黏附性和缺氧响应
            治疗的光动力疗法。光敏剂 Ce6 在光照射下创造了                          性。考察了胶束在常氧和缺氧条件下的药物释放性
            缺氧环境，纳米胶束经缺氧触发导致 DOX 的释放。                          能，以期为黏膜黏附性缺氧响应型纳米药物载体的
            该纳米胶束可以促进药物在肿瘤部位的积累，肿瘤                             开发提供新的思路和实验基础。
            的重量和体积得到显著抑制，并且在 35 d 内观察到
                                         [9]
            显著延长的生存期。AHMAD 等 将 6-(2-硝基咪唑)                      1   实验部分
            己胺（NI-NH 2 ）接枝到甲氧基聚(乙二醇)-b-聚(谷氨
                                                               1.1   试剂与仪器
            酸)聚合物上制备装载 DOX 的纳米胶束，实现了缺
            氧响应的药物释放。张蓓等              [10] 合成了接枝 NI-NH 2           2-硝基咪唑（质量分数为 98%），Ark Pharm 试
                                                               剂；碳酸钾（K 2 CO 3 ，质量分数>99%）、6-溴己酸乙
            的透明质酸，通过自组装制备了负载 DOX 的纳米胶
                                                               酯（质量分数>98%）、N-羟基琥珀酰亚胺（NHS，
            束，证实了该载药胶束具有敏感的缺氧响应性。
            DENG 等    [11]  合成 了聚乙二醇 -b- 聚甲基 丙烯 酸              质量分数为 98%）、盐酸阿霉素（DOX•HCl，质量
                                                               分数>98%）、三乙胺（TEA，质量分数≥99%）、1-
            （PEG-b-PMAA）嵌段共聚物，然后接枝 NI-NH 2
                                                               乙基 -(3- 二 甲基氨基丙基 ) 碳酰二亚胺盐酸盐
            合成了两亲性的嵌段共聚物 PEG-b-P(MAA-co-
                                                               （EDC•HCl，质量分数≥97%）、芘（质量分数为
            NIMA)，研究表明，装载 DOX 的 PEG-b-P(MAA-co-
                                                               98%）、连二亚硫酸钠（Na 2 S 2 O 4 ，质量分数 88%），
            NIMA)载药胶束可实现缺氧响应的 DOX 快速释放，
                                                               Adamas 试剂；壳聚糖（数均相对分子质量为 50000），
            与常氧条件相比，在缺氧条件下载药胶束对 293T
                                                               浙江金壳药业股份有限公司；二甲基亚砜（DMSO）、
            细胞显示出更高的细胞毒性。但是目前缺氧响应型
                                                               N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙酸乙酯，化学纯，天
            纳米载体的设计都是基于静脉注射给药方式，期望
            通过增强渗透性和滞留性（EPR）效应被动靶向实                            津市大茂化学试剂有限公司；还原型 β-烟碱腺嘌呤
            现载药纳米粒子在肿瘤部分富集，从而提高药物在                             二核苷磷酸盐四钠盐（NADPH，质量分数为 97%）、
            肿瘤部分的浓度和疗效。然而，在研究中发现 EPR                           D-无水葡萄糖（Gl，质量分数为 96%）、葡萄糖氧化
            效应的效果仍存疑，载药纳米粒子经系统给药后大                             酶（GOx，酶活性为 100 unit/mg），阿拉丁试剂有限
            约只有 0.7%的剂量能达到实体肿瘤              [12] 。因此，迫切        公司；猪胃黏蛋白，BR 级，上海源叶生物科技有限
            需要开发非注射给药方式的纳米药物                  [13] 。           公司。
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