Page 207 - 《精细化工》2022年第3期

第 3 期 延 永，等: 一锅法合成黄酮醇的工艺优化 ·629·

0.1212 g（0.43 mmol），产率为 60.32%，液相色谱 如表 1 所示，在常见有机碱 DABCO、DMAP
纯度为 96.4%。熔点 243 ℃（文献 [18] 值 243 ℃）。 催化下，仅有痕量产物生成，在 P(Ph) 3 催化下，未
1
HNMR (CDCl 3 , 300 MHz), δ: 8.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 见明显的产物点出现。可能的原因是有机碱自身具
8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77～7.60 (m, 2H), 7.40 (td, 有较强的亲核性，但夺氢能力较弱，反应难以进行。
J=5.4、2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 当碱为 NaOCH 3 、Na 2 CO 3 时，反应速度较慢，仅有
13
6H)。 CNMR (75 MHz, CDCl 3 ), δ:172.5, 155.1, 151.4, 约 10%的产物生成。由于 NaHCO 3 碱性太弱，并没
141.2, 136.9, 132.9, 129.2, 125.3, 124.2, 120.9, 118.0, 有观察到反应的进行。当将碱调整为 NaOH、KOH
111.5, 97.2, 40.1。
时，反应速率明显加快，反应的第一阶段仅 3 h，已
1.2.3 一锅法合成黄酮醇优化实验
经没有明显的Ⅰ剩余，继续反应 3 h，有超过 50%
基本操作：称取化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、NaOH
的目标产物生成。从经济性考虑，选用 NaOH 作为
和无水乙醇加入到 100 mL 圆底烧瓶中，在规定温度
反应的碱。随着 NaOH 加入量的增加，目标产物的
（T）下，反应规定时间（t）（TLC 跟踪反应，待Ⅰ
产率不断升高，当 NaOH 加入量为化合物Ⅰ物质的
消耗完全），将反应体系冷却至室温，向反应液中加
量的 10 倍时，产率高达 76.8%。根据黄酮醇产率高
入水和 H 2 O 2 （质量分数 35%）各 8.0 mL，室温下，继 低，选择 NaOH 加入量为化合物Ⅰ物质的量的 8、
续反应 3 h。调节 pH=8~9（1 mol/L 的盐酸），有固体 10、12 倍 3 个水平进行响应面优化。
析出，减压抽滤，石油醚打浆，干燥后得到黄酮醇。 2.1.2 溶剂对产率的影响
单因素实验：基础反应条件为Ⅰ1.0 mmol、Ⅱ 按 1.2.3 节实验，考察了溶剂种类对合成产物Ⅳ
1.0 mmol、NaOH 10.0 mmol，溶剂为无水乙醇 10.0 mL， 产率的影响，结果见表 2。
水 8.0 mL，H 2O 2 （质量分数 35%）8.0 mL，T 为 80 ℃，
t 为 3 h。分别调整各因素的水平，考察各因素对反 表 2 溶剂对产率的影响
Table 2 Effect of solution on yield
应的影响。产物纯化方法为柱色谱提纯，洗脱剂为
V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶(20~10)梯度洗脱。 序号 溶剂 溶剂用量 Ⅳ产率/%
/mL
响应面实验：在单因素实验基础上，对反应影 1 DMF 10 10.3
2 DMSO 10 8.9
响较大的因素和水平采用 Box-Behnken 中心组合设
3 THF 10 12.2
计，根据软件设计条件进行响应面实验。实验操作 4 DCM 10 0
同基本操作一致。 5 MeOH 10 64.7
6 EtOH 10 75.8
2 结果与讨论 7 EtOH 6 70.1
8 EtOH 8 73.6
9 EtOH 12 75.1
2.1 单因素实验
10 EtOH 14 75.0
2.1.1 碱对产率的影响 注：DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲基亚砜；THF
按 1.2.3 节实验，考察了碱的种类及其用量对合 为四氢呋喃；DCM为二氯甲烷。
成产物Ⅳ产率的影响，结果见表 1。
如表 2 所示，在规定反应时间内，当反应溶剂
表 1 碱对产率的影响 为非质子极性溶剂 DMF、DMSO 时，产率仅有
Table 1 Effect of alkali on yield 10.3%、8.9%；当以 THF 为溶剂时，反应没有明显
序号 碱/mmol t/h Ⅳ产率/% 改善，产率仅为 12.2%；当以 DCM 为溶剂时，没有
1 DABCO/5.0 10 痕量
2 DMAP/5.0 10 痕量 检测到反应物生成。换成质子性的 MeOH 为溶剂
3 P(Ph) 3/5.0 10 0 时，反应产率达到 64.7%，换成无水乙醇为溶剂时，
4 NaOCH 3/5.0 10 11.2 产率增至 75.8%。考察无水乙醇加入量对反应的影
5 NaHCO 3/5.0 10 0
6 Na 2CO 3/5.0 10 8.3 响（序号 6~10），根据黄酮醇产率高低，选择 8、10、
7 NaOH/5.0 3 51.6 12 mL 3 个水平进行响应面优化。因此，采用无水乙
8 KOH/5.0 3 50.1 醇作为反应溶剂。
9 NaOH/6.0 3 56.6
10 NaOH/8.0 3 70.5 2.1.3 原料物质的量比对产率的影响
11 NaOH/10.0 3 76.8 按 1.2.3 节实验，考察了原料物质的量比对合成
12 NaOH/12.0 3 73.5 产物Ⅳ产率的影响，结果见表 3。
13 NaOH/14.0 3 71.7
如表 3 所示，当反应物Ⅰ和Ⅱ的物质的量比为
注：产率为柱色谱分离产率，下同。DABCO 为三乙烯二
胺；DBU 为 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMAP 为 4-二 1.0∶1.0 时，规定时间内，反应物均有剩余。为提
甲氨基吡啶；P(Ph) 3 为三苯基膦。 升反应速率，尝试让一个反应物过量，首先，增加