Page 161 - 《精细化工》2022年第7期
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第 7 期                      江红英,等:  固体 Lewis 酸脱 N-苄基制备 D-生物素Ⅰ                            ·1447·


            Ⅲ能够均匀地分布于有机溶剂中,原料和中间体都                             3   结论
            不会被包裹,从而可使反应顺利进行至完全。所以,
            适宜的反应温度为 70~75  ℃。相比氢溴酸的高温共                            固体 Lewis 酸脱 N-苄基制备 D-生物素Ⅰ最佳反
            沸脱苄工艺,原料双苄基生物素Ⅱ在苄基脱保护过                             应条件为:氮气保护下,在三氟甲苯溶剂中,n(Lewis
            程中,容易发生咪唑环上酰胺键的开环和羧基衍生                             酸)∶n(双苄基生物素Ⅱ)=2∶1,反应温度为 70~
            化等副反应而导致收率下降。本文在考察中发现,                             75  ℃,反应时间为 2 h。在此条件下产物收率可达
            所选的 70~75  ℃范围,反应更温和,并不会引起咪                        90%以上,HPLC 纯度在 99.0%以上,产品质量达到
                                                               欧洲药典标准。本文考察的固体 Lewis 酸一步脱苄
            唑环上酰胺键的断裂和羧酸衍生物杂质的生成。
                                                               法,反应温度低,反应过程较快,不会引起开环和
                                                               侧链羧基的变化。该工艺最大的优点是通过一步反
                                                               应即可得到产品,避免了使用光气关环。该方法工
                                                               艺简单,反应条件温和,适于工业化生产。此方法
                                                               不仅解决了工业生产中氢溴酸脱苄工艺所引起的高
                                                               能耗、高污染和毒性大等问题,还减少了由关环反
                                                               应带来的酸碱中和产生的大量含盐废水。但制备 D-
                                                               生物素Ⅰ的反应收率还有待进一步提高,选择更加
                                                               有效的脱苄方法成为下一步研究目标。

                                                               参考文献:

                      图 3   反应温度对产物收率的影响                       [1]   MOSES  W G, UPPER M, LEO  H S,  et al. Debenzylation  of
                                                                   benzylatedimidazolido-thiophane compound: US2489238[P]. 1949-
             Fig. 3    Effect of reaction temperature on yield of product   11-22.
                                                               [2]   AN X X (安晓霞), LYU F (吕峰), HU M (胡猛). A method for preparing
            2.3.5   反应时间对产物收率的影响                                   D-biotin from dibenzylbiotin: CN104926828A[P]. 2015- 09-23.
                                                               [3]   EIKE P M, MICHAEL  C P. Process  for  the preparation of D-(+)-
                 在三氟甲苯溶剂中,在 n(Lewis 酸)∶n(双                         biotin: US4877882[P]. 1989-10-31.
            苄基生物素Ⅱ)=2∶1、反应温度 70~75  ℃时,考                       [4]   CHEN F E (陈芬儿), FU H (傅晗), MENG G (孟歌), et al. Studies
                                                                   on the asymmetric total synthesis of D-biotin[J]. Chemical Journal of
            察了反应时间对产物收率的影响,结果见图 4。                                 Chinese Universities (高等学校化学学报), 2002, 23 (6): 1060-1064.
                                                               [5]   MENG G (孟歌), HE Y P (何艳萍), CHEN F E  (陈芬儿).
                                                                   Hypophosphorous  acid-iodine: An efficient and mild reagent for
                                                                   cleavage of N—C bond[J]. Synthetic Communications, 2003, 33(15):
                                                                   2593-2598.
                                                               [6]   PI S Q (皮士卿), WANG Y J (王业节), GUO D C (郭东初), et al. An
                                                                   improved method for synthesis of D-biotin by  debenzylation:
                                                                   CN105198901A[P]. 2015-12-30.
                                                               [7]   JASTI V, CHINNAPILLAI R, NALLAMADDI R R. Processes for
                                                                   the  preparation  of  (S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-
                                                                   methanesulfonylethylamine: US20130217918A1[P]. 2013-09-22.
                                                               [8]   FU  Y H (付颖寰), LI J Z (李继贞), BAI X (柏旭). Selective
                                                                   debenzylation of dibenzylimine compounds under different conditions[J].
                                                                   Journal of Jilin University (吉林大学学报), 2006, 44 (1): 123-125.
                                                               [9]   LIU M X (刘美星), SUN W J (孙武军), MO Y P (莫一平). A
                                                                   method for  synthesizing D-biotin  by catalytic debenzylation:
                                                                   CN102786531[P]. 2012-11-21.
                                                               [10]  ZHANG Q (张谦), LI S S (李松松), WU Y (吴英), et al. Method for

                      图 4 反应时间对产物收率的影响                             synthesizing D-biotin by debenzylation: CN201310755162.1[P].
                                                                   2016-06-08.
                Fig. 4    Effect of reaction time on yield of product   [11]  ZHU H (朱华), ZHANG  A J (张爱军), CUI Q B (崔庆彬),  et al.
                                                                   Selective cleavage of benzyl group instructural modification  of
                 由图 4 可知,一步法固体 Lewis 酸脱苄基反应                        natural product[J]. Central South Pharmacy (中南药学), 2012,  10
                                                                   (6): 425-427.
            迅速,边滴加边反应。当滴加结束,反应保温时间                             [12]  LIU L (刘露), CHEN M (陈萌), PANG Z C (庞正查),  et al. A
                                                                   preparation method of D-biotin: CN109627254A[P]. 2019-04-16.
            为图 4 的起点 0 时,原料已经接近一半被反应掉。                         [13]  LIU M X (刘美星), MAO Y Q (毛一清), SUN W J (孙武军), et al.
                                                                   An improved method for debenzylation of  dibenzyl biotin  to
            继续延长保温时间,收率先增加后缓慢下降。当反                                 D-biotin: CN201510158140[P]. 2015-06-17.
            应时间为 2 h 时,产物收率为 90%~92%。这可能是                      [14]  LIU J (刘建). Study on diastereoselective total synthesis of (+)-biotin
                                                                   and its related reactions[D]. Nanchang: Nanchang University (南昌
            由于产品 D-生物素Ⅰ在少量 Lewis 酸作用下,发生                           大学), 2007.
                                                               [15]  GU L X (顾立新), XU X W (徐旭巍), WU X F (吴旭锋). Isolation
            了侧链环合等副反应,使产物收率有所下降。所以,                                and structure identification of related substances from D-biotin[J].
            固体 Lewis 酸脱苄工艺反应时间仅为 2 h。与文献[1]                        Chinese Journal of Pharmaceuticals (中国医药工业杂志), 2019, 50
                                                                   (9): 1017-1023.
            氢溴酸回流 5 h 脱苄工艺相比,一步法固体 Lewis                       [16]  YASUOKI M, TOSHIKO W, ATSUSHI K, et al. A novel method for
                                                                   the debenzylation of protected indole nitrogen[J]. Synthesis, 1984,
            酸脱苄工艺具有反应温度低、反应时间短的优势。                                 (9): 738-740.
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