Page 160 - 《精细化工》2022年第7期

·1446· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷

表 2 Lewis 酸在不同溶剂中脱苄的实验结果 率相对稳定，产品质量也较好，故后续反应选择三
Table 2 Experimental results of debenzylation with Lewis 氟甲苯作溶剂。
acid in different solvents
2.3.3 n（Lewis 酸）∶n（双苄基生物素Ⅱ）对产
序号 Lewis 酸 溶剂 收率/% 比旋度/（°） HPLC 纯度/%
物收率的影响
1 AlCl 3 苯 86.5 +89.8 99.2
由于原料双苄基生物素Ⅱ结构中含有两个咪唑
2 AlCl 3 氯代苯 84.4 +90.1 99.4
3 AlCl 3 三氟甲苯 91.3 +89.2 99.0 环的 N—Bn 基团。所以，在固体 Lewis 酸对其进行
4 AlBr 3 苯 88.5 +89.8 99.5 脱苄反应时，选择的固体 Lewis 酸与双苄基生物素
5 AlBr 3 溴代苯 91.0 +90.0 99.0
Ⅱ的物质的量比必须≥2。在三氟甲苯体系中，反应
6 AlBr 3 三氟甲苯 90.5 +89.7 99.5
温度为 70~75 ℃、反应时间为 2 h 时，考察了 n
7 ZnCl 2 氯代苯 90.1 +89.5 99.3
8 ZnCl 2 三氟甲苯 90.3 +89.4 99.0 （Lewis 酸）/n（双苄基生物素Ⅱ）对反应收率的影
9 ZnCl 2 异丙醇 90.1 +89.3 99.0 响，结果见图 2。
10 ZnBr 2 溴代苯 89.4 +89.6 99.8
11 ZnBr 2 异丙醇 86.5 +89.7 99.4
12 ZnBr 2 三氟甲苯 90.3 +89.9 99.0

2.3.1 固体 Lewis 酸的选择
固体 Lewis 酸的选择参考 YASUOKI 等 [16] 用
Lewis 酸脱除吲哚环上 N—Bn 的方法。双苄基生物
素Ⅱ的结构特征为咪唑环上的两个氮原子被苄基保
护。在三氟甲苯溶剂中，n（Lewis 酸）∶n（双苄
基生物素Ⅱ）=2∶1、反应温度 70~75 ℃、反应时
间为 2 h 条件下，考察了固体 Lewis 酸种类（氯化
铝、溴化铝、氯化锌、溴化锌）对产物收率和质量 图 2 n（Lewis 酸）/n（双苄基生物素Ⅱ）对产物收率的
的影响。该反应条件下，反应转化完全，以 HPLC 影响
Fig. 2 Effect of molar ratio of Lewis acid to dibenzyl
监测反应进程，无单苄基生物素，说明咪唑环上
biotin Ⅱon yield of product
N—Bn 在 Lewis 酸作用下，两边的 N—Bn 同时进行
脱苄反应（对应表 2 中序号 3、6、8、12，产品收 由图 2 可知，随着 n（Lewis 酸）/n（双苄基生
率均在 90%以上，比旋度和 HPLC 含量都符合美国 物素Ⅱ）的增大，产物收率呈现先上升后基本持平
药典 USP40-NF35 和 EP 10.0 01/2020:1073 标准要 再缓慢下降的趋势。当 n（Lewis 酸）∶n（双苄基
求）。对比实验结果发现，氯化铝作为脱苄试剂时， 生物素Ⅱ）=2∶1 时，产物收率最高。说明在保证
产物收率最高，可能是由于氯化铝在 70~75 ℃的反 反应完全的情况下，增大固体 Lewis 酸与双苄基生
应温度下呈熔融状态，以二聚分子的形式存在，抑 物素Ⅱ的物质的量比对反应并无促进作用。这可能
制了反应的进程，使反应不会过于剧烈，从而减少 是由于剩余的 Lewis 酸对产品的破坏作用，侧链羧
了杂质生成。 基与噻唑环在溶剂中发生了酰基化反应而环合生成
2.3.2 溶剂的选择 副反应杂质。为了减少副反应杂质的生成，优选 n
当 Lewis 酸确定后，在 n（Lewis 酸）∶n（双 （Lewis 酸）∶n（双苄基生物素Ⅱ）=2∶1。
苄基生物素Ⅱ）=2∶1、反应温度 70~75 ℃、反应 2.3.4 反应温度对产物收率的影响
时间为 2 h 时，考察了溶剂的选择对脱苄反应的影 在三氟甲苯溶剂中，n（Lewis 酸）∶n（双苄
响。考虑到溶剂在 Lewis 酸存在下的稳定性，选择 基生物素Ⅱ）=2∶1、反应时间 2 h 时，考察了反应
合适的溶剂可相应地减少副反应的发生。选择了与 温度对产物收率的影响，结果见图 3。
固体 Lewis 酸的阴离子相对应的卤代烃、芳香烃、 由图 3 可知，温度较低时，产物收率较低，HPLC
卤代芳香烃和溶解度较好的醇类为溶剂，首先要确 监测发现除产品外，主要为原料，只有很少的单苄
保原料双苄基生物素Ⅱ的溶解，还应降低多种阴离 基生物素生成，这也说明 Lewis 酸脱苄的反应进程
子存在下溶剂在后处理过程中的难度。从表 2 可看 是同时脱去双边的苄基保护；随着温度的升高，反
出，溶剂对产品 D-生物素Ⅰ收率有一定影响。这可 应速度加快，产物收率先增加后下降。这可能是由
能是由于产品在固体 Lewis 酸存在下，D-生物素Ⅰ 于温度高利于羧基环合杂质的生成。由图 3 可知，
的噻唑环上连接的戊酸侧链始末端在溶剂作用下发 反应温度在 70~75 ℃范围内，产物收率最高。实验
生了酰基化反应。其中，三氟甲苯作溶剂的反应收 发现，此温度范围内产生的油状黏性中间体络合物