Page 160 - 《精细化工》2022年第7期
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·1446·                            精细化工   FINE CHEMICALS                                 第 39 卷

                 表 2  Lewis 酸在不同溶剂中脱苄的实验结果                     率相对稳定,产品质量也较好,故后续反应选择三
            Table 2  Experimental results of debenzylation with Lewis   氟甲苯作溶剂。
                    acid in different solvents
                                                               2.3.3   n(Lewis 酸)∶n(双苄基生物素Ⅱ)对产
             序号 Lewis 酸    溶剂    收率/%  比旋度/(°) HPLC 纯度/%
                                                                     物收率的影响
              1    AlCl 3   苯     86.5   +89.8      99.2
                                                                   由于原料双苄基生物素Ⅱ结构中含有两个咪唑
              2    AlCl 3   氯代苯   84.4   +90.1      99.4
              3    AlCl 3   三氟甲苯  91.3   +89.2      99.0       环的 N—Bn 基团。所以,在固体 Lewis 酸对其进行
              4    AlBr 3   苯     88.5   +89.8      99.5       脱苄反应时,选择的固体 Lewis 酸与双苄基生物素
              5    AlBr 3   溴代苯   91.0   +90.0      99.0
                                                               Ⅱ的物质的量比必须≥2。在三氟甲苯体系中,反应
              6    AlBr 3   三氟甲苯  90.5   +89.7      99.5
                                                               温度为 70~75  ℃、反应时间为 2 h 时,考察了 n
              7    ZnCl 2  氯代苯    90.1   +89.5      99.3
              8    ZnCl 2  三氟甲苯   90.3   +89.4      99.0       (Lewis 酸)/n(双苄基生物素Ⅱ)对反应收率的影
              9    ZnCl 2  异丙醇    90.1   +89.3      99.0       响,结果见图 2。
             10    ZnBr 2  溴代苯    89.4   +89.6      99.8
              11   ZnBr 2  异丙醇    86.5   +89.7      99.4
             12    ZnBr 2  三氟甲苯   90.3   +89.9      99.0

            2.3.1   固体 Lewis 酸的选择
                 固体 Lewis 酸的选择参考 YASUOKI 等            [16] 用
            Lewis 酸脱除吲哚环上 N—Bn 的方法。双苄基生物
            素Ⅱ的结构特征为咪唑环上的两个氮原子被苄基保
            护。在三氟甲苯溶剂中,n(Lewis 酸)∶n(双苄
            基生物素Ⅱ)=2∶1、反应温度 70~75  ℃、反应时
            间为 2 h 条件下,考察了固体 Lewis 酸种类(氯化
            铝、溴化铝、氯化锌、溴化锌)对产物收率和质量                             图 2   n(Lewis 酸)/n(双苄基生物素Ⅱ)对产物收率的
            的影响。该反应条件下,反应转化完全,以 HPLC                                影响
                                                               Fig. 2    Effect of molar ratio of Lewis acid to dibenzyl
            监测反应进程,无单苄基生物素,说明咪唑环上
                                                                     biotin  Ⅱon yield of product
            N—Bn 在 Lewis 酸作用下,两边的 N—Bn 同时进行
            脱苄反应(对应表 2 中序号 3、6、8、12,产品收                            由图 2 可知,随着 n(Lewis 酸)/n(双苄基生
            率均在 90%以上,比旋度和 HPLC 含量都符合美国                        物素Ⅱ)的增大,产物收率呈现先上升后基本持平
            药典 USP40-NF35 和 EP 10.0 01/2020:1073 标准要           再缓慢下降的趋势。当 n(Lewis 酸)∶n(双苄基
            求)。对比实验结果发现,氯化铝作为脱苄试剂时,                            生物素Ⅱ)=2∶1 时,产物收率最高。说明在保证
            产物收率最高,可能是由于氯化铝在 70~75  ℃的反                        反应完全的情况下,增大固体 Lewis 酸与双苄基生
            应温度下呈熔融状态,以二聚分子的形式存在,抑                             物素Ⅱ的物质的量比对反应并无促进作用。这可能
            制了反应的进程,使反应不会过于剧烈,从而减少                             是由于剩余的 Lewis 酸对产品的破坏作用,侧链羧
            了杂质生成。                                             基与噻唑环在溶剂中发生了酰基化反应而环合生成
            2.3.2   溶剂的选择                                      副反应杂质。为了减少副反应杂质的生成,优选 n
                 当 Lewis 酸确定后,在 n(Lewis 酸)∶n(双                 (Lewis 酸)∶n(双苄基生物素Ⅱ)=2∶1。
            苄基生物素Ⅱ)=2∶1、反应温度 70~75  ℃、反应                       2.3.4   反应温度对产物收率的影响
            时间为 2 h 时,考察了溶剂的选择对脱苄反应的影                              在三氟甲苯溶剂中,n(Lewis 酸)∶n(双苄
            响。考虑到溶剂在 Lewis 酸存在下的稳定性,选择                         基生物素Ⅱ)=2∶1、反应时间 2 h 时,考察了反应
            合适的溶剂可相应地减少副反应的发生。选择了与                             温度对产物收率的影响,结果见图 3。
            固体 Lewis 酸的阴离子相对应的卤代烃、芳香烃、                             由图 3 可知,温度较低时,产物收率较低,HPLC
            卤代芳香烃和溶解度较好的醇类为溶剂,首先要确                             监测发现除产品外,主要为原料,只有很少的单苄
            保原料双苄基生物素Ⅱ的溶解,还应降低多种阴离                             基生物素生成,这也说明 Lewis 酸脱苄的反应进程
            子存在下溶剂在后处理过程中的难度。从表 2 可看                           是同时脱去双边的苄基保护;随着温度的升高,反
            出,溶剂对产品 D-生物素Ⅰ收率有一定影响。这可                           应速度加快,产物收率先增加后下降。这可能是由
            能是由于产品在固体 Lewis 酸存在下,D-生物素Ⅰ                        于温度高利于羧基环合杂质的生成。由图 3 可知,
            的噻唑环上连接的戊酸侧链始末端在溶剂作用下发                             反应温度在 70~75  ℃范围内,产物收率最高。实验
            生了酰基化反应。其中,三氟甲苯作溶剂的反应收                             发现,此温度范围内产生的油状黏性中间体络合物
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