Page 157 - 《精细化工》2022年第7期

第 39 卷第 7 期 精 细 化 工 Vol.39, No.7
2022 年 7 月 FINE CHEMICALS July 2022

医药与日化原料
固体 Lewis 酸脱 N-苄基制备 D-生物素Ⅰ

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江红英，翟德伟 ，刘 冬，俞学丽，袁美英
（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，浙江 绍兴 312500）

摘要：为了解决由双苄基生物素Ⅱ通过氢溴酸脱苄和关环两步反应制备 D-生物素Ⅰ所引起的高能耗、高污染、
毒性大的问题，以双苄基生物素Ⅱ为原料，一步法制备了 D-生物素Ⅰ。对固体 Lewis 酸和溶剂种类、Lewis 酸
与双苄基生物素Ⅱ的物质的量比、反应温度和反应时间进行了优化，确定了最佳反应条件。利用 FTIR、NMR、
HPLC、LC-MS 对产物结构进行了确证。结果表明，Lewis 酸为氯化铝、溴化铝、氯化锌、溴化锌，溶剂为三氟
甲苯，n（Lewis 酸）∶n（双苄基生物素Ⅱ）=2∶1，反应温度为 70~75 ℃，反应时间为 2 h 时，产物收率可达
90%以上，HPLC 纯度达到 99.0%以上。
关键词：D-生物素Ⅰ；双苄基生物素Ⅱ；脱苄；固体 Lewis 酸；一步法；医药原料
中图分类号：O621.3 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2022) 07-1443-06

Preparation of D-biotin Ⅰ by removal of N-benzyl

with solid Lewis acid

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JIANG Hongying, ZHAI Dewei , LIU Dong, YU Xueli, YUAN Meiying
（Zhejiang Medicine Co., Ltd., Xinchang Pharmaceutical Factory, Shaoxing 312500, Zhejiang, China）

Abstract: A one step method was employed to synthesize D-biotin Ⅰ from dibenzyl biotin Ⅱ in order to
solve the problems of high energy consumption, pollution and toxicity caused by the two-step reaction of
debenzyl hydrobromate and ring closure. Optimal reaction conditions were identified via optimization solid
Lewis acid type and solvent type, molar ratio of Lewis acid to dibenzyl biotin Ⅱ, reaction temperature and
reaction time, followed by product structural characterization by FTIR, NMR, HPLC and LC-MS. The
results showed that the product yield was higher than 90% and HPLC purity reached over 99.0% when
using aluminum chloride, aluminum bromide, zinc chloride and zinc bromide as Lewis acid, trifluoromethyl
as solvent, and n(Lewis acid)∶n(dibenzyl biotin Ⅱ) kept at 2∶1, reaction temperature at 70~75 ℃ and
reaction time for 2 h.
Key words: D-biotin Ⅰ; debenzyl biotin Ⅱ; debenzylation; solid Lewis acid; one-step method; drug materials

D-生物素Ⅰ（维生素 H，辅酶 R），其化学名为 得到。此脱苄反应已经成为 D-生物素Ⅰ全合成工艺
5-[(3aS,4S,6aR)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑- 路线中最关键的步骤之一。经典 Goldberg-Sternbach
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4-基]-戊酸，是一种可溶性 B 族维生素，也是维持 全合成路线 中，将双苄基生物素Ⅱ与质量分数为
人体生长发育和身体健康所必需的营养素。现 D-生 48%氢溴酸共沸脱去苄基得到 D-生物素Ⅰ。该法中
物素Ⅰ主要是通过化学合成法得到。在以 1,3-二苄 氢溴酸回流保温反应 5 h，具有温度高、能耗高、反
基咪唑-2-酮-cis-4,5-二羧酸为起始原料的工艺路线 应时间长和氢溴酸对设备的腐蚀性强等弊端。在双
中，D-生物素Ⅰ是由中间体双苄基生物素Ⅱ（化学 苄基生物素Ⅱ脱苄反应的相关文献中，已有很多通
名 5-[(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄 基 -2-氧代 -1H-噻吩并 过酸性试剂制备 D-生物素Ⅰ的报道。如使用无机酸
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[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸）经脱去两个苄基保护基团而 （浓硫酸 、甲基磺酸 、磷酸 及无机混合酸 等）

收稿日期：2021-09-19; 定用日期：2022-04-20; DOI: 10.13550/j.jxhg.20210925
作者简介：江红英（1980—），女，中级工程师，E-mail：jhy00611@126.com。联系人：翟德伟（1984—），男，博士，E-mail：zhaidewei@xc-
zmc.com。