Page 158 - 《精细化工》2022年第7期

·1444· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷

进行脱苄反应的研究，但是这些方法都在高温回流 公司昌海生物；氯化铝、溴化铝、氯化锌、溴化锌、
的条件下进行，存在酸对设备的强腐蚀性和脱苄试 氯代苯、苯、溴代苯、三氟甲苯、异丙醇，AR，国
剂使用量大的问题，所以未被广泛用于工业生产。 药集团化学试剂有限公司。
[6]
专利 中以 Na/NH 3 体系进行脱苄制备 D-生物素Ⅰ， Agilent 1200 高效液相色谱仪、Agilent 1260-
该方法是在–40 ℃的深冷乙醇介质中进行，反应温 G6224A 高效液相色谱质谱联用仪，美国 Agilent
度低，但制备过程比较繁琐，需要经过 Na/NH 3 二次 Technologies 有限公司；UltiMate3000 型高效液相色
脱苄、硅烷基保护和脱保护 4 个步骤。另外，还有 谱仪，美国 Thermo Fisher Scientific 公司；YRT-3 熔
[9]
使用 Pd/C 催化 [7-8] 、Pd/C 与固体超强酸混合催化 、 点测定仪，天津天大天发科技有限公司；Mcp-100
离子液体作反应介质 [10] 等进行脱苄反应制备 D-生 旋光仪，上海安东帕商贸有限公司；IRAffinity-1S
物素Ⅰ的报道，但这些方法也存在高温高压、反应 傅里叶变换红外光谱仪，日本 Shimadzu 公司；
条件比较苛刻、催化剂成本较高等问题。2018 年，浙 BrukerAvanceⅢ400 MHz 超导核磁共振波谱仪，德
江圣达生物药业股份有限公司在惰性气体保护下， 国 Bruker 公司。
以三卤化硼 [11] 的有机溶液进行了–25~0 ℃的一步 1.2 方法
脱苄反应 [12] ，具有温度低、操作简单、收率高的特 D-生物素Ⅰ的反应路线如下所示。
点，具备一定的参考价值。但文中所提到的三卤化
硼属于危险化学品，安全性较低，合成时还需要使
用到剧毒的氯气。而且以三卤化硼脱苄，必须严格
控制反应体系中的水分，在绝对无水的条件下进行。

在 D-生物素Ⅰ的工业生产中，脱苄反应使用最
多的仍是强腐蚀性的氢溴酸。由于氢溴酸脱苄反应 氮气保护下，在带有回流冷凝装置的 500 mL 反
应瓶中加入 120 mL 三氟甲苯和 14.30 g（100 mmol）
在 120~130 ℃需要回流 10 h 以上，高温和强酸性的
无水氯化铝。搅拌下升温，控制温度为 70~75 ℃，缓
条件下，咪唑环上酰胺键会断裂而开环，生成质量
分数 25%以上的(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻 慢滴加溶解于 50 mL 三氟甲苯的 21.20 g（50 mmol）
双苄基生物素Ⅱ，滴加完毕，继续保温反应 2 h。
吩-2-基)戊酸开环副产物。由于开环物的生成，后续
HPLC 监测反应完全后，冷却至室温，滴加质量分
反应必须使用剧毒光气在碱性条件下进一步环合才
数为 10%的稀盐酸 10 mL 猝灭反应，再用质量分数
能得到 D-生物素Ⅰ。现阶段，中国对化工企业使用
为 10%的氢氧化钠溶液回调至 pH 2~3，搅拌析晶，
剧毒光气的管制非常严格，剧毒光气的使用成为氢
过滤，纯化水洗至偏中性，得到 D-生物素Ⅰ粗品。
溴酸脱苄工艺的最大弊端。故进行可取代关环反应
向上述粗品中加入 1200 mL 去离子水，升温回
的工艺成为研究重点。针对氢溴酸脱苄再关环的两
流，加 1 g 活性炭脱色，过滤，滤液经冷却后析晶，
步合成法 [13-14] 所引起的长时间高温下反应所产生的
再过滤，滤饼干燥得到 11.14 g 白色晶体即为 D-生
高能耗、氢溴酸带来的高污染、光气的高毒性等问
物素Ⅰ，收率 91.3%。按照欧洲药典 EP10.0 液相分析
题，本文研究了一条仅通过固体 Lewis 酸的一步法
方法检测，HPLC纯度为99.0%；熔点：231.5~232.5 ℃；
脱 N-苄基制备 D-生物素Ⅰ的工艺路线。该反应的原
比旋度[α] D =+89.2°(ρ=20 g/L，0.1 mol/L NaOH)。
理是 Lewis 酸作为亲核试剂，与原料双苄基生物素
–1
FTIR (v/cm ，KBr)：3360(O—H)，3307(N—H)，
Ⅱ结构中的氮原子进行 S N 2 亲核取代后生成中间体
2932(—CH 2,—CH)，1706(C═O)，1480(N—H)，
络合物Ⅲ，再进行酸水解操作得到产品。考察了固
1318(—CH 2)，1271(C—O)，1154(C—N)，843(C—H)，
体 Lewis 酸的种类、溶剂的种类、n(Lewis 酸)∶n(双
752(—CH 2)，651(C—S)，605(N—C==O)，560(O—
苄基生物素Ⅱ)、反应温度和反应时间对产物收率的
1
C==O) ， 446(C — C==O) 。 HNMR(DMSO-d 6 ,400
影响。本文介绍的脱苄工艺所用的试剂固体 Lewis
MHz)，δ: 11.98(s, 1H)，6.45(s, 1H)，6.37(s, 1H)，
酸（氯化铝、溴化铝、氯化锌、溴化锌）来源广泛，
4.31(dd, J= 7.7、5.1 Hz, 1H)，4.14(dd, J=7.8、4.4、1.9
反应安全性相对较高，工艺简单，仅通过一步反应
Hz, 1H)，3.11 (dd, J=8.6、6.1、4.4 Hz, 1H)，2.83(dd,
即得到产物。
J=12.4、5.1 Hz, 1H)，2.58(d, J=12.4 Hz, 1H)，2.2(t,
1 实验部分 J=7.4 Hz, 2H)，1.61~1.46(m, 2H), 1.53~1.34(m, 4H)。
13 CNMR(CDCl 3 , 100 MHz)，δ:175.0, 163.2, 61.6, 58.7,
+
1.1 试剂与仪器 55.9, 40.0, 34.2, 28.5, 25.0。ESI-MS[M+H] ，m/Z：实
双苄基生物素Ⅱ，工业级，浙江医药股份有限 测值（理论值）245.0963（245.0954）。