Page 176 - 《精细化工》2022年第9期

第 39 卷第 9 期 精 细 化 工 Vol.39, No.9
2022 年 9 月 FINE CHEMICALS Sept. 2022

医药与日化原料
妥卡替尼的合成

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黄加香，刘 洋，王巳天，赵圣印
（东华大学 化学化工与生物工程学院，上海 201620）

摘要：以 2-氨基-4-氯吡啶为起始原料，经过缩合、取代、环合、乌尔曼反应和水合肼还原硝基 5 步反应得到中
间体 4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(Ⅷ)。2-氨基-5-硝基苯腈先与 N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
（DMF-DMA）缩合，再与 4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺环合得到 N-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并
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[1,5-a]吡啶-7-氧基)苯基]-6-硝基-4-喹唑啉胺(ⅩⅦ)，再经硝基还原得到 N -[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-
氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺(ⅩⅧ)。同时，采用二硫化碳和 2-氨基-2-甲基-1-丙醇为原料，经两步反应制备 4,5-二
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氢-4,4-二甲基-2-(甲硫基)唑三氟甲磺酸盐，收率 68.6%。最后，N -[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)
苯基]-4,6-喹唑啉二胺和 4,5-二氢-4,4-二甲基-2-(甲硫基)唑三氟甲磺酸盐以三乙胺为碱进行缩合反应得到妥卡
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替尼，收率 62.8%，HPLC 纯度 99.08%。采用 HNMR、 CNMR 和 HRMS 对产物结构进行了表征。
关键词：妥卡替尼；酪氨酸激酶抑制剂；乳腺癌；改进工艺；医药原料
中图分类号：TQ460.6 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2022) 09-1894-07

Synthesis of tucatinib

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HUANG Jiaxiang, LIU Yang, WANG Sitian, ZHAO Shengyin
（College of Chemistry, Chemical Engineering and Biotechnology, Donghua University, Shanghai 201620, China）

Abstract: Tucatinib, with a yield of 62.8% and HPLC purity of 99.08%, was synthesized via condensation
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reaction of N -[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]-4,6-quinazolinediamine and
4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-(methylthio)oxazole trifluoromethanesulfonate using triethylamine as base, and
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further characterized by HNMR, CNMR and HRMS. Of the reactants, intermediate N -[3-methyl-4-
([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]-4,6-quinazolinediamine was prepared by a series of
condensation, cyclization and reduction reaction of 2-amino-5-nitrobenzonitrile with 4-([1,2,4]triazolo[1,5-
a]pyridin-7-yloxy)-3-methylaniline, which was obtained from 2-amino-4-chloropyridine through five steps of
condensation, substitution, cyclization, Ullmann reaction and reduction of nitro group, while intermediate
4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-(methylthio)oxazole trifluoromethanesulfonate with a yield of 68.6% was
prepared through a two-step reaction of carbon disulfide and 2-amino-2-methyl-1-propanol under mild
conditions.
Key words: tucatinib; tyrosine kinase inhibitor; breast cancer; improved synthesis; drug materials

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妥卡替尼（Tucatinib, Ⅰ）化学名为 N -(4,5-二 性乳腺癌患者 [1-2] 。与已上市的拉帕替尼相比，妥卡
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氢-4,4-二甲基-2-唑基)-N -[3-甲基-4-([1,2,4]三唑 替尼能够通过血脑屏障，对脑转移的 Her-2 阳性患
并[1,5-a]吡啶-7-氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺，是西雅 者具有治疗作用，导致皮疹和腹泻等副作用相对较
图基因公司研究开发的一种小分子酪氨酸激酶抑制 小，具有广阔的应用前景 [3-4] 。
剂，于 2020 年 4 月 17 日获美国食品药品监督管理 目前，文献报道的妥卡替尼合成路线主要有两
[5]
局（FDA）批准上市，商品名为 Tukysa，联合曲妥 条。2007 年，LYSSIKATOS 等 以 2-氯-4-硝基吡啶
珠单抗和卡培他滨用于治疗无法通过手术切除或者 （Ⅱ）为原料合成妥卡替尼，反应路线如图 1 所示
已经转移的晚期人类表皮生长因子受体（Her-2）阳 〔Pd 2 (dba) 3 为 三(二亚苄基丙酮)二钯；(Boc) 2 O 为碳

收稿日期：2022-01-08; 定用日期：2022-05-19; DOI: 10.13550/j.jxhg.20220023
作者简介：黄加香（1996—），男，硕士生，E-mail：15755661500@163.com。联系人：赵圣印（1972—），男，教授，E-mail：syzhao8@
dhu.edu.cn。