Page 181 - 《精细化工》2022年第9期
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第 9 期                                黄加香，等:  妥卡替尼的合成                                    ·1899·


                 实验发现，反应直接在高温下用有机碱 DIPEA                       4 所示。而后化合物ⅩⅨ与三氟甲磺酸甲酯在二氯甲
            可以得到偶联产物，收率只有 10%左右。加入碘化                           烷中室温反应得到化合物ⅩⅩ，经改进后两步收率
            亚铜后收率提高至 15%，而使用碘化亚铜作催化剂，                          68.6%。
            碳酸钾替代 DIPEA 作碱收率提高至 30%。使用乙酸
            铜代替碘化亚铜作催化剂时，收率提高至 50%。当
            使用甘氨酸铜并添加碳酸钾作碱，120  ℃反应 24 h，
            反应收率提高至 69.5%，相对于文献[13]以 DIPEA
            为碱，150  ℃反应 48 h，缩短了反应时间，取得了
            较好的实验结果。
            2.4  4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯
                 胺（Ⅷ）的合成
                 文献[5]采用 Pd/C 和氢气还原硝基，为简化操
            作，本课题组曾使用 Pd 质量分数 5%的 Pd/C 和质量
                                                               图 4   以二硫化碳为原料合成化合物（ⅩⅨ）的反应机理
            分数 85%的水合肼还原硝基，取得了较好的实验结                           Fig.  4    Reaction mechanism of synthesis of  compound  ⅩⅨ
            果 [17] 。延续该方法，使用 Pd/C 和水合肼还原化合物                          from CS 2
            （Ⅶ）得到化合物（Ⅷ）。该反应具有反应温和、
                                                       [6]
            操作简单和反应废弃物较少的优点                 [18] 。YIN 等 以      2.6   妥卡替尼的合成
                                                                   在上述中间体合成研究的基础上，化合物Ⅸ和
            四氢呋喃为溶剂，使用 Pd/C 和氢气还原硝基需反应
                                                               DMF-DMA 在 100  ℃下无溶剂反应 4 h，以 85.6%
            15 h，在本实验中以乙醇作溶剂，室温下滴加水合
                                                               的收率得到化合物Ⅹ。化合物Ⅹ和化合物Ⅷ以乙酸
            肼，回流反应 6 h 得到化合物Ⅷ，Pd/C 可回收重复
                                                               作溶剂经两分子间环合生成喹唑啉环，得到化合物Ⅹ
            利用 3 次，反应收率 78.8%。
                                                               Ⅶ，收率 78.1%。使用水合肼还原化合物ⅩⅦ的硝基，
            2.5  4,5-二氢-4,4-二甲基-2-(甲硫基)唑三氟甲磺
                                                               得到化合物ⅩⅧ。
                 酸盐（ⅩⅩ）的合成
                                                                   最后，化合物ⅩⅩ和化合物ⅩⅧ反应得到妥卡替
                 文献 [6-7] 均采用 2- 氨基 -2- 甲基 -1- 丙醇与
                                                                          [6]
                                                               尼。YIN 等 使用价格较贵的碳酸铯作碱催化此反
            1,1′-(硫代羰基)-二咪唑为原料在二氯甲烷溶剂中反
                                                               应发生，在 125  ℃下反应 20 h 得到妥卡替尼。考虑
            应 17 h 得到 4,4-二甲基-2-唑烷硫酮。1,1′-(硫代羰
                                                               到碱在体系中的溶解性及经济性，本研究使用廉价
            基)-二咪唑价格较贵，反应中脱去两分子的咪唑，
                                                               的三乙胺作碱，可以在 80  ℃下反应 24 h 得到妥卡
            原子经济性差。在查阅文献的基础上，发现可使用
                                                               替尼。重结晶收率为 62.8%，HPLC 纯度达 99.08%。
            廉价的二硫化碳为原料合成化合物（ⅩⅨ）。
                 TEWARI 等  [19] 使用甲苯为溶剂，室温不加碱反                 3   结论
            应 3 h 后，在 NaOH 水溶液中 100  ℃下反应 1 h，以
            38%的收率得到目标产物ⅩⅨ；DELAUNAY 等                 [20] 使      （1）开发了一种合成关键中间体 7-(2-甲基-4-
            用二氯甲烷作溶剂，加入三乙胺为碱并反应 12 h 得                         硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（Ⅶ）的方法。
            到中间体ⅩⅪⅡ，之后中间体ⅩⅪⅡ在四氢呋喃和氢氧                           以 2-氨基-4-氯吡啶为原料，经过缩合和取代反应得
            化钠溶液的混合溶剂中回流环合，得到目标产物，                             到化合物ⅩⅪ，而后以三氟乙酸酐为脱水剂发生环合
            收率 60%。由于二硫化碳沸点低（46 ℃），易挥发，                        反应得到中间体 7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（ⅩⅫ）。
            参考 WU 等    [21] 报道的低温下反应的方法，50  ℃下，                随后化合物ⅩⅫ通过乌尔曼反应与 2-甲基-4-硝基苯
            以碳酸钾为碱，乙醇作溶剂，H 2 O 2 作用下反应 1 h                     酚偶联得到化合物Ⅶ。探讨了催化剂种类对反应的
            得到目标产物ⅩⅨ。在实验中通过 2-氨基-2-甲基-1-                       影响，以甘氨酸铜作催化剂，碳酸钾作碱，DMF 中
            丙醇和二硫化碳在乙醇中，H 2 O 2 作用下反应 1 h，                     反应 24 h，可以 69.5%收率得到化合物Ⅶ。
            合成 4,4-二甲基-2-唑烷硫酮，收率 79.7%，降低                        （2）以 Pd/C 和水合肼对硝基进行还原，得到
            了反应成本，节省了反应时间。                                     4-([1,2,4]三唑 并 [1,5-a] 吡啶 -7- 氧基 )-3- 甲基苯 胺
                                                                         4
                 首先，2-氨基-2-甲基-1-丙醇与二硫化碳反应生                     （Ⅷ）和 N -[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-
            成中间体ⅩⅪⅡ，然后在碱性条件下环合得到化合物                            氧基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺（ⅩⅧ）。
            ⅩⅨ。当使用 H 2 O 2 进行环合时，中间体ⅩⅪⅡ先被                         （3）使用更价廉的二硫化碳代替 1,1′-(硫代羰
            H 2 O 2 氧化生成中间体ⅩⅩⅣ，再环合生成化合物ⅩⅨ，                     基)-二咪唑与 2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应制备 4,4-二
            能够缩短反应时间，提高反应收率，反应机理如图                             甲基-2-唑烷硫酮（ⅩⅨ），具有操作简便，成本
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